胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。其中,胶质母细胞瘤是恶性程度最高的胶质瘤,多数患者生存期仅为约15-18个月。目前,胶质母细胞瘤的治疗方法主要包括手术加放疗、化疗。这些治疗手段虽有一定效果,但多数患者生存时间仍受限。因此,寻找新的预测患者治疗反应的指标以及提出新的治疗策略对于提高胶质瘤治疗效果非常必要。血管新生是恶性肿瘤的重要特征。我们课题组前期研究发现,不同肿瘤、同种肿瘤不同个体及不同演进阶段,微血管形态、密度、管壁完整性、分子表型等特征存在显著异质性,并将其定义为“肿瘤微血管构筑表型异质性(T-MAPH)”。胶质瘤中新生血管丰富,且存在形态、管壁完整性等异常的血管。因此,发掘胶质瘤微血管构筑表型异质性特征,了解其临床病理学意义以及其发生机制,对于深化人们对肿瘤血管新生的认识、提出新的胶质瘤诊治策略可能具有重要意义。本课题研究中,我们首先基于定量病理学的方法,使用微血管分形维数和周细胞覆盖率对胶质瘤微血管的形态和管壁周细胞覆盖情况进行分析,阐明其在患者临床预后和治疗反应预测中的意义。然后,我们从肿瘤代谢和肿瘤干细胞可塑性角度,研究了胶质瘤微血管形态构筑异质性和周细胞覆盖异质性的相关发生机制。主要结论如下:1.我们提出微血管分形维数的计算方法,发现微血管分形维数可表征胶质瘤微血管形态构筑复杂程度。结合患者临床病理资料,发现高微血管分形维数提示胶质母细胞瘤患者的良好预后和对化疗的良好反应。2.胶质母细胞瘤存在代谢异质性,并可能和微血管形态异质性紧密相关。我们发现胶质母细胞瘤中糖酵解水平和微血管分形维数呈负相关。生物信息学分析发现糖酵解基因综合表达水平提示胶质母细胞瘤患者不良预后。糖酵解基因GALM、ENO1、GAPDH、HK3、LDHA等在IDH1突变型胶质母细胞瘤中表达下调。3.微血管周细胞覆盖率可预测胶质母细胞瘤患者预后以及对化疗的反应。周细胞覆盖率越高,患者预后越差,对化疗的反应性亦差。4.瘦素-瘦素受体途径促进胶质瘤干细胞向周细胞分化。阻断该途径可降低胶质瘤干细胞小鼠原位移植瘤中微血管周细胞覆盖率。综上所述,微血管分形维数和周细胞覆盖率是胶质瘤微血管构筑表型异质性的有效定量指标,其水平可指导胶质母细胞瘤患者临床预后和对化疗的反应。机制上,我们初步揭示了肿瘤糖酵解代谢与血管异质性的联系,探讨了胶质瘤干细胞“可塑性”调控微血管构筑表型异质性的分子机制。以上研究成果提示,微血管构筑表型异质性具有重要的辅助指导胶质母细胞瘤患者临床预后和治疗的意义。逆转肿瘤糖酵解代谢状态进而使肿瘤代谢“正常化”,以及靶向肿瘤干细胞来源的血管周细胞有望改变异常的微血管构筑表型,提升胶质瘤治疗效果。