【摘 要】
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目的:研究As2O3（IC50）剂量联合Notch-1通路阻断剂（γ-分泌酶抑制剂MW167）对人肝癌HepG2细胞以及HepG2/ADM耐药细胞生物特性、耐药性及血管生成拟态（VM）形成能力的影响,探讨其影响作用与Notch-1信号通路的关系,进一步分析探讨As2O3逆转肿瘤多药耐药的机制,为丰富逆转肿瘤多药耐药（MDR）方案提供实验数据。方法:1.实验以人肝癌HepG2细胞、HepG2/ADM
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目的:研究As2O3（IC50）剂量联合Notch-1通路阻断剂（γ-分泌酶抑制剂MW167）对人肝癌HepG2细胞以及HepG2/ADM耐药细胞生物特性、耐药性及血管生成拟态（VM）形成能力的影响,探讨其影响作用与Notch-1信号通路的关系,进一步分析探讨As2O3逆转肿瘤多药耐药的机制,为丰富逆转肿瘤多药耐药（MDR）方案提供实验数据。方法:1.实验以人肝癌HepG2细胞、HepG2/ADM耐药细胞为研究对象,分四组（空白组、As2O3组、MW167组、MW167+As2O3联合组）,MTT法检测不同方案下细胞增殖抑制率;Transwell小室法测定不同方案下两组细胞侵袭能力,划痕愈合实验测定不同方案下两组细胞迁移能力。2.体外培养HepG2细胞、HepG2/ADM耐药细胞构建VM,采用PAS染色法鉴定VM。用单独和联合治疗方案应用于由肝癌HepG2细胞、HepG2/ADM耐药细胞构建的VM,并记录VM的数量、长度、面积,培养肝癌HepG2细胞、HepG2/ADM耐药细胞,接种凝胶12h后使用不同药物处理组干预。在接种药物48h后,于倒置显微镜观察,记录VM的数量,长度和面积的变化的发展。3.Western-blot检测各组Vimentin、E-cadherin、MMP-2、Mcl-1、MDR-1、Cyclin D1、Notch-1、Hes-1、NICD等相关蛋白的表达。4.统计软件SPSS19.0分析数据。结果:1.MTT法检测细胞的增殖抑制率,各治疗组均高于对照组,（p﹤0.05）;Transwell小室测得细胞侵袭能力:联合组<As2O3组<γ-分泌酶抑制剂MW167组<对照组（p﹤0.05）;细胞迁移能力:联合组<As2O3组<γ-分泌酶抑制剂MW167组<对照组（p﹤0.05）。2.人肝癌HepG2及HepG2/ADM细胞构建VM在不同治疗方案作用下,VM三维培养结果显示,分别观察在药物作用48H后高倍镜下观察HepG2及HepG2/ADM细胞VM的数量,长度,以及面积呈现联合组<As2O3组<γ-分泌酶抑制剂MW167组<对照组（p﹤0.05）。3.western-blot结果显示各治疗组于空白组对比Notch-1、Hes-1、NICD、蛋白表达含量降低;肿瘤耐药相关蛋白MDR-1、Mcl-1表达降低（p﹤0.05）,凋亡相关蛋白Cyclin D1的表达降低（p﹤0.05）。（VM）血管拟态以及（EMT）上皮-间质化,相关蛋白E-cadherin表达升高、MMP-2、Vimentin表达降低（p﹤0.05）。其中联合组蛋白表达于对照组相比（p﹤0.01）。结论:1.As2O3（IC50）联合MW167逆转肝癌HepG2/ADM细胞耐药性与降低细胞体外EMT发生、降低细胞迁移与侵袭能力、抑制体外三维构建VM的发生发展,密切相关。2.As2O3（IC50）与Notch-1通路抑制剂-MW167逆转肝癌HepG2/ADM细胞耐药机制可能存在共同靶点或共同通路作用。
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