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智能型高分子材料在生物医药领域有着广泛的应用,更被看作是一种有良好应用前景的药物载体。虽然智能型高分子材料能够对多种外界环境的变化敏感,但是温度和pH是最常用的响应方式,因为它们和人类的生理环境密切相关。因此能够同时对温度和pH敏感的高分子材料受到了广泛关注。但是目前常用的材料存在不可生物降解的缺点,本论文通过引入聚氨基酸的方法合成了多种可生物降解的温度和pH双敏感水凝胶和共聚物,并对部分材料的药物缓释行为进行了初步的研究。
本论文的主要内容如下:
1.利用缩合法和光引发聚合两种方法合成了含有聚(L-谷氨酸)(PGA)和聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸羟乙酯)(PNH)两种聚合物的温度和pH敏感水凝胶。两种水凝胶的溶胀率都随着pH值的升高而增加,并且溶胀率随pH的变化具有很好的可逆性。两种水凝胶在酶的催化下都能够很快降解。与pH敏感性不同,两种路线合成的水凝胶在温度敏感性上表现出极大的差异,缩合法制备的水凝胶只有在pH=4.0时溶胀率才随温度升高而降低,而在pH=7.4和9.0时在低临界溶解温度(LCST)上下并没有溶胀率的明显变化。光交联水凝胶由于结构更为规整而在pH=7.4和9.0时在LCST以上也发生明显的退溶胀现象。体外释放实验证明两种水凝胶都具有良好的药物控制释放能力。
2.制备了不同嵌段长度的聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(L-赖氨酸)(PNIPAM-b-PLL)双亲水性两嵌段共聚物。通过测量共聚物溶液在不同温度和pH下的透光率研究了共聚物的相转变行为。结果表明在pH=5.0时由于PLL表现为亲水性,其链段越长共聚物的相转变行为越弱,转变范围越宽,并且共聚物的LCST要比PNIPAM均聚物的高。而在pH=13.0时共聚物的相转变范围变得很窄,此时共聚物的LCST要比PNIPAM均聚物的低。通过DLS、SEM和1H NMR研究证明共聚物在酸性条件下,温度高于其LCST可以组装成以PNIPAM为核的胶束;而在25℃,pH>11时可以组装成以PLL为核,PNIPAM为壳的胶束,并且该组装过程是可逆的。
3.合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乙二醇单甲醚(PNIPAM-b-PZLL-b-PEG三嵌段共聚物。用芘荧光探针法测定了共聚物胶束的临界胶束浓度(CMC),并通过动态光散射和扫描电子显微镜证明当PEG的链段长度足够长时,即使温度高于PNIPAM的LCST,胶束之间也不会发生聚集。药物释放结果表明在温度高于LCST时胶束的释放速率要慢于25℃,说明在LCST以上PNIPAM链的塌缩可以有效减慢药物的释放速度。
4.合成了HEMA和PNIPAM共同接枝PGA的共聚物。通过不同温度和pH下的1H NMR谱图和相转变行为研究了PGNH共聚物的组装行为。结果显示溶液的pH=8.0时,PGA呈亲水性,共聚物在PNIPAM的LCST以上形成核壳结构的纳米颗粒；当pH=6.5时,由于PGA中的螺旋结构含量显著增加使得分子间的体积排斥增大,因此在LCST以上共聚物溶液的透光率变化反而较高pH时更不明显；pH=6.0时,PGA疏水性进一步增加,由于PGA与PNIPAM之间形成强的氢键作用,共聚物都脱水聚集,溶液透光率几乎降低至最低值。进一步通过在共聚物LCST以上引发HEMA聚合的方法合成了PGNH交联胶束。光散射结果表明交联胶束在pH=10.0～8.0之间随着pH的降低而粒径减小,并且其粒径随温度的升高而减小并能达到稳定值,证明交联胶束并没有发生聚集。当pH值降至5.0时,胶束之间由于疏水相互作用而发生聚集,粒径反而增大。