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谷氨酰胺是人体内最丰富的自由氨基酸,是重要的氮源和碳源的供应者。大部分的肿瘤细胞能够快速的消耗谷氨酰胺通过它的代谢途径支持细胞的生长以及增殖。大量的证据表明谷氨酰胺的缺失会导致肿瘤细胞的死亡。压力应激蛋白激酶JNK参与介导了细胞应对胞外压力刺激引起的细胞凋亡。然而,JNK是否参与谷氨酰胺饥饿引起的细胞死亡的过程以及谷氨酰胺是如何调控JNK的活性,目前还没有很明确的报道。在本论文中,我们发现JNK不仅可以在营养缺失的情况下被激活,谷氨酰胺的缺失也能够激活JNK;而回补谷氨酰胺的代谢产物谷氨酸或α-酮戊二酸能够回复这一现象。进一步的研究,我们发现谷氨酰胺缺失引起的JNK激活是依赖于它的上游激酶MKK4和MKK7的;另外敲低谷氨酰胺酶(GLS1)而非其他相关代谢酶的表达能够抑制JNK的激活。通过研究我们发现GLS1能够与MKK4,MKK7以及JNK有相互作用,并且这种相互作用在谷氨酰胺饥饿的情况下得到了加强。敲低GLS1的表达能够抑制谷氨酰胺饥饿增强的JNK与MKKs之间的相互作用。无论敲低MKKs,还是敲低GLS1均能够降低谷氨酰胺饥饿引起的细胞死亡。因此,我们认为谷氨酰胺饥饿能够诱导GLS1和MKKs,JNK形成一个复合体,从而导致JNK的活化,进而引起细胞凋亡。这些发现为我们治疗癌症提供了新的思路。