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背景肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因,由于约75%患者就诊时已是肺癌晚期,故其5年生存率低于20%。对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变阳性的晚期肺腺癌患者,给予表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）一线治疗较含铂的两药联合化疗方案,其治疗反应、无进展生存期更有优势,且毒性反应更低。但几乎所有EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者在靶向治疗过程中均不可避免的出现耐药,其疾病无进展生存期不尽相同。此外,有研究显示约20%～30%EGFR突变阳性的患者会对EGFR-TKIs产生原发性耐药,表现为疾病进展[1]。因此选择合适的相关分子标志物来预测EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKIs一线治疗的疗效非常重要[2]。近年来,很多学者认为肿瘤的进展不仅与肿瘤自身的特点相关,全身免疫炎症状态和凝血状态在肿瘤的发生发展中也起着重要的作用。中性粒细胞-淋巴细胞比值（nutrophil-lymphocyte ratio,NLR）反应炎症和免疫系统的平衡,NLR水平越高代表炎症反应越严重且机体的免疫抑制越强烈[3]。研究表明止血系统与癌症进展密切相关,止血系统的级联激活在肿瘤的侵袭和转移中具有关键的病理生理作用,纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）是调节全身炎症状态和诱导癌细胞增殖所必需的调控因子[4]。现有的研究表明,NLR和FIB水平在预测乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、结肠癌和肾癌等实体肿瘤的预后方面具有重要价值[5]。治疗前NLR和FIB水平与EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者临床特征间的关系,以及在预测此类患者接受靶向治疗的预后方面是否也具有临床价值,目前研究尚少。目的通过分析EGFR突变阳性且仅接受第一代EGFR-TKIs治疗的晚期肺腺癌患者的临床资料,探讨治疗前NLR及FIB水平与患者临床特征的关系和在预后评估中的价值,有助于尽早筛选出不能从靶向治疗中显著获益的人群,为采取更加积极的治疗手段改善患者的预后提供可靠参考。研究对象与方法回顾性分析于2017年1月1日至2019年1月1日就诊于郑州大学第一附属医院呼吸内科,经组织病理或细胞病理确诊为肺腺癌、经检测EGFR基因敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R/L861Q突变）阳性,且均仅接受EGFR-TKIs（吉非替尼250mg/次1日1次,盐酸埃克替尼125mg/次1日3次）一线治疗的152例患者的临床资料。其中男50例,女102例;平均年龄为60.89±10.53岁,范围在34岁～85岁;有吸烟史23例,无吸烟史129例;TNM分期Ⅲ期39例,Ⅳ期113例;美国东部肿瘤协作组体能状态（eastern cooperative oncology group performance status,ECOG PS）评分0-1分85例,2-4分者67例;EGFR19del者88例,21 L858R/L861Q者64例;100例接受吉非替尼治疗,52例接受盐酸埃克替尼治疗;发生骨转移、脑转移和肝转移患者分别为78例、56例和18例;预后指标为无进展生存期（progress free survival,PFS）。PFS定义为从接受EGFR-TKIs治疗开始日期至疾病进展、死亡或尚未进展的末次随访时间。采用电话或者电子病历查询系统对患者的预后进行随访,所有患者均随访至2020年4月。分析NLR、FIB水平对EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者预后的价值以及与各项临床特征的相关性。结果1.NLR、FIB和PFS一般情况描述FIB高于4.0g/L者54例;FIB处于2.0g/L～4.0g/L之间者98例;中性粒细胞绝对计数为（4.65±1.63）×109/L,淋巴细胞绝对计数为（1.63±0.57）×109/L;NLR中位数为2.82（0.82～19.77）,PFS中位数为10.2个月（1.0个月～37.0个月）。2.不同分组间NLR、FIB水平比较男性组NLR水平高于女性组,差异有统计学意义（P=0.016）;发生骨转移组的NLR水平高于未发生骨转移组,差异有统计学意义（P=0.015）。非老年组与老年组、无吸烟史组与有吸烟史组、Ⅲ期组与Ⅳ期组、ECOG PS评分0-1分组与2-4分组、EGFR19del组与21L858R/L861Q组、发生脑转移组与未发生脑转移组、发生肝转移组与未发生肝转移组间NLR水平和FIB水平比较,差异无统计学意义（P>0.05）。3.NLR最佳截点值的确定利用受试者工作特征曲线和约登指数确定NLR的最佳临界值,约登指数最大值为0.297,NLR最佳截点值为2.15,曲线下面积为0.652（95%CI:0.565–0.739,P=0.001）,根据临界值将患者分为高NLR（≥2.15）组和低NLR（<2.15）组。4.NLR、FIB与临床特征的关系NLR水平与临床分期相关,NLR≥2.15组多见于Ⅳ期患者（χ2=5.530,P=0.019）。NLR水平和FIB水平与年龄、性别、吸烟史、ECOG PS评分、EGFR基因突变类型、骨转移、脑转移及肝转移的相关性无统计学意义（P>0.05）。5.影响PFS的单因素生存分析治疗前NLR<2.15患者组的PFS明显高于NLR≥2.15组（19.0个月vs 10.6个月,P=0.001）;治疗前FIB<4.0g/L患者组的PFS明显高于FIB≥4.0g/L组（14.7个月vs 8.5个月,P=0.001）;年龄≥62岁患者组的PFS较年龄<62岁组明显延长（15.1个月vs 9.7个月,P=0.001）;女性患者组PFS较男性组明显延长（13.6个月vs 10.2个月,P=0.041）;Ⅲ期组患者PFS较Ⅳ期组明显延长（16.5个月vs 10.9个月,P=0.006）;ECOG PS评分0-1分患者组PFS较2-4分组明显延长（14.8个月vs 9.2个月,P=0.001）;未发生骨转移患者组PFS较发生骨转移组明显延长（15.5个月vs 9.5个月,P=0.001）;未发生脑转移患者组PFS较发生脑转移组明显延长（14.5个月vs 9.1个月,P=0.001）;6.影响PFS的多因素COX回归分析NLR、FIB、ECOG PS评分是PFS的独立预测指标,P值分别为0.023、0.030和0.028。NLR≥2.15、FIB≥4.0g/L、ECOG PS评分为2-4分预示患者较短的PFS。7.NLR与FIB联合检测对于PFS的预测NLR<2.15且FIB<4.0g/L组、NLR≥2.15且FIB<4.0g/L组或NLR<2.15且FIB≥4.0g/L组、NLR≥2.15且FIB≥4.0g/L组三组间患者的PFS存在显著差异,且差异具有统计学意义（PFS分别为19.8个月、12.0个月和8.4个月,P=0.001）。结论1.NLR、FIB水平可以作为预测EGFR-TKIs一线治疗EGFR基因敏感突变晚期肺腺癌患者PFS的指标;NLR≥2.15、FIB≥4.0g/L和ECOG PS评分2-4分与EGFR-TKIs一线治疗EGFR基因敏感突变晚期肺腺癌患者较短的PFS相关。2.联合检测NLR、FIB水平将更有助于评估晚期肺腺癌患者接受靶向治疗的预后。