脂质体辅助的肿瘤表面免疫原性的代谢工程研究

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癌细胞经常逃避免疫系统监测,许多研究致力于研究利用免疫系统对抗肿瘤的免疫疗法。例如,免疫疗法的热点是用嵌合抗原受体基因工程或与配体-抗原适配体分子组合的细胞毒性T细胞(CAR-T细胞)。然而,由于无法关闭T细胞活性或要求小分子的高亲和性,限制了 CAR-T细胞在临床中的应用。此前,我们报道使用2,4-二硝基苯-唾液酸将肿瘤细胞的糖萼共价结合“非自身”免疫原以抵抗肿瘤。位于糖萼末端的二硝基苯-唾液酸能成功招募抗体。二硝基苯-唾液酸在预先免疫产生二硝基苯(DNP)抗体的小鼠中能显著抑制皮下黑素瘤和肺转移。鉴于人体中高水平的天然抗DNP抗体,以及许多癌症中存在广泛的唾液酸化,二硝基苯-唾液酸提供了一种来重定向多种肿瘤的简化的免疫疗法,而无需借助预免疫。然而,它不仅在肿瘤表面富集,在正常组织(如心脏)也有滞留。为了克服二硝基苯-唾液酸的脱靶效应,我们引入了包封唾液酸类似物DNPSia的生物素化脂质体作为有效的药物输送系统(DNPSia@LP@biotin),作为靶向肿瘤细胞的方法。本文分为三章,包括以下内容:第一章,我们介绍了肿瘤的常规疗法和免疫疗法,特别是CAR-T细胞免疫疗法。我们阐述了唾液酸在肿瘤免疫逃逸中的作用和我们课题组曾经报道过的针对免疫系统重定向肿瘤的二硝基苯-唾液酸的免疫调节方法。基于肿瘤组织普遍存在的高通透性和滞留(EPR)效应和广泛的肿瘤细胞生物素受体(BR),我们阐述了可改善小分子药物生物分布的有效的药物输送系统——生物素靶向脂质体。第二章,我们制备了二硝基苯-唾液酸的类似物——免疫原性的唾液酸(DNPSia),相比原来的二硝基苯-唾液酸,新合成的分子的步骤得到优化,产率明显提高。随后,我们将DNPSia包封于设计好的生物素靶向脂质体(DNPSia@LP@biotin),并作用于体内和体外实验。体外细胞实验证明,所设计和制备的靶向性脂质体能够很好的靶向生物素受体阳性细胞HeLa,MCF-7和A549,而对生物素受体阴性细胞NIH3T3没有靶向性。小鼠体内实验证明,相比于游离的DNPSia,包封DNPSia的靶向性脂质体能够有效地改善药物在小鼠体内的生物分布,肿瘤/正常组织的药物含量比明显提高,小鼠肿瘤免疫效果得到改善。第三章,结语。综上,基于肿瘤组织普遍存在EPR效应和广泛存在的生物素受体,本文引入有效的药物输送系统——生物素靶向的脂质体对免疫原性的唾液酸DNPSia进行包封,对其在体内的生物分布和免疫效果进行了探索并取得较好的效果。这对今后组内其他肿瘤免疫调节药物的肿瘤靶向提供了一种可供参考的的方法和方向。
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