【摘 要】
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本论文由两部分组成:Ⅰ帕立骨化醇的合成研究Ⅱ抗球虫药常山酮的合成研究第一部分:帕立骨化醇(化学名称:19-失碳-la,3β,25-三羟基-9,10-开环甾体-5(Z),7(E),22(E)-三烯),在治疗
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本论文由两部分组成:Ⅰ帕立骨化醇的合成研究Ⅱ抗球虫药常山酮的合成研究第一部分:帕立骨化醇(化学名称:19-失碳-la,3β,25-三羟基-9,10-开环甾体-5(Z),7(E),22(E)-三烯),在治疗慢性肾病患者(CDK)的继发性甲状旁腺功能亢进(SHTP)具有很好的疗效,已被广泛使用。帕立骨化醇最早由美国雅培公司(Abbott)开发成药,国内使用该药物主要依靠进口。Deluca等人最早对帕立骨化醇的全合成和半合成做了大量的研究工作。本文在众多帕立骨化醇的合成路线基础上,对其合成路线进行了大量优化和改进,获得了一条新的具有简单、经济、高效的合成路线。该路线以大宗化工原料维生素D2为起始原料,通过环化保护,10,19-双键氧化断裂,形成关键中间体1,10-烯烃,然后进行立体选择性硼氢化氧化引入1α-羟基,最后通过生物转化实现25位羟基化,获得帕立骨化醇,总收率为越位3%。本路线无论是经济成本还是反应收率均要优于文献报道,已应用于该药物的中试工业生产。第二部分:常山酮(化学名称:7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹啉唑酮),在抗鸡球虫病方面有优良的活性,已被大量广泛使用。然而受限于其中间体哌啶环化合物复杂的合成工艺,国内常山酮的使用只能依靠进口,价格较高,影响了在国内的运用。本文对常山酮合成路线做了大量优化和改进,以2-甲基-3-羟基吡啶为起始原料经过甲基化得到2-甲氧基-3-羟基吡啶,通过催化氢化得到关键中间体哌啶酮,再经溴代及与缩合等反应得到常山酮,总收率可稳定为10%。同时,本文对哌啶环中间体的合成做了大量研究和改进,为工业化生产奠定了良好基础。
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