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第一部分孕妇全血多金属暴露与甲状腺激素的全环境组关联分析目的:应用全环境组关联分析(environment-wide association study,EWAS)探索孕妇人群多金属暴露与甲状腺激素之间的关联性。方法:基于杭州出生队列研究(Hangzhou Birth Cohort Study,HBCS)基线调查数据,将915名符合纳入排除标准的孕妇选为研究对象。在孕20-28(中位数25)周收集孕妇全血,利用电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)检测11种全血金属水平。从医院信息系统提取同一时期检测的血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离甲状腺素(FT4)、总甲状腺素(TT4)和促甲状腺激素(TSH)水平。利用多因素校正单金属线性回归模型分别分析各种金属与甲状腺激素之间的关联性,金属水平以三分位数(设定第一分位数为参照组)作为自变量纳入模型。对单金属模型的关联性趋势进行伪发现率法(false discovery rate,FDR)校正,将仍有统计学意义的所有金属放入多金属模型互相校正。结果:单金属模型筛选出砷(As)、硒(Se)、锰(Mn)、镍(Ni)、锑(Sb)三分位数与一种或多种甲状腺激素之间的关联性趋势有统计学意义。多金属模型结果显示,与As第一分位数(T1)相比,第三(T3)三分位数的FT3和TT3分别下降-3.53%(-5.48%,-1.54%)和-4.19%(-7.00%,-1.31%),且趋势检验有统计学意义(p trend<0.05)。Mn[T3 vs.T1:-2.05%(-3.49%,-0.58%)]和 Sb[T3 vs.T1:-1.99%(-3.44%,-0.52%)]与FT4之间也存在有统计学意义的负向关联性。金属水平连续变量与甲状腺激素之间存在相似的关联性分析结果。结论:孕妇全血As、Mn、Sb暴露与甲状腺激素水平之间存在负向关联性。第二部分孕妇全血多金属暴露环境风险评分与甲状腺激素的关联性目的:探索孕妇全血多金属复合暴露环境风险评分(environmental risk scores,ERS)与甲状腺激素之间的关联性。方法:基于本学位论文第一部分研究检测915名孕妇11种全血金属和5种血清甲状腺激素水平。将研究对象随机划分为训练集(641,70%)和测试集(274,30%),利用训练集拟合自适应弹力网(adaptive elastic net,AENET)模型,即以特定甲状腺激素水平作为因变量,以金属项和校正因素作为自变量,根据纳入模型的金属项组合不同建立4种备选AENET模型。利用测试集评价备选模型预测准确性,获得最小均方根误差(root-mean-square error,RMSE)者视为最优。根据最优AENET模型金属项拟合系数计算研究对象多金属复合暴露加权之和ERS。最后使用校正和非校正线性回归模型分析ERS与甲状腺激素之间的关联性。结果:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)的最优AENET模型为金属主效应模型,总三碘甲状腺原氨酸(TT3)为金属主效应+平方项模型。训练集和测试集ERS水平分布较为一致,不同备选AENET模型组间ERS均数差异无统计学意义。关联性分析结果显示,与总样本ERS最低三分位数(T1)相比,第二(T2)、三(T3)三分位数 FT3 分别增加 2.21%(0.17%,4.29%)和 4.58%(2.46%,6.73%),且趋势检验有统计学意义(p trend<0.001)。总样本ERS三分位数等级变量与 FT3 之间存在正向关联性[T2 vs.T1:3.21%(0.45%,6.05%);T3 vs.T1:5.80%(2.90%,8.77%);ptrend<0.001],且有统计学意义。与T1水平ERS相比,T2和T3 水平 ERS 的 FT4 分别增加 1.85%(0.36%,3.36%)和 3.83%(2.31%,5.38%)(p trend<0.001)。结论:不同甲状腺激素的最优AENET模型不同,孕妇全血多金属暴露ERS与甲状腺激素之间存在正向关联性,可定量评价多金属复合暴露健康效应。