新型抗抑郁药物维拉佐酮的合成及其相关反应的研究

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维拉佐酮,主要用于治疗成人重度抑郁症,2011年由美国FDA获批上市。本论文研究开发了一条全新的维拉佐酮合成路线,并对其中的重氮化反应做了深入研究。  本论文分为三章内容:  第一章简单介绍抗抑郁药物以及维拉佐酮的研究进展。  第二章研究了维拉佐酮新的合成路线以及工艺优化:首先,以对氰基苯胺为原料,通过管式重氮化反应,得到对氰基苯肼盐酸盐,相比传统釜式重氮化反应,收率提高10-20%,再通过Fischer吲哚合成反应,合成3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(2),与原有路线相比,该方法具有原料易得、反应条件温和、反应收率高等优点,排除了手性副产物b3,并且将原路线的4步反应缩短为2步反应;其次,以5-溴水杨醛为原料,与溴乙酸乙酯反应得到5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺(12),再与无水哌嗪通过CuI催化生成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3),与原有路线相比,该方法使用了廉价的CuI,虽然反应单程转化率为50%,但反应选择性好,未反应的中间产物12与最终产物3分离简便,未反应的中间产物12的回收率大于98%,可以回收继续使用,产物3实际收率约80%;最后,将化合物2与化合物3在KI催化下合成维拉佐酮(1)。全新开发的合成路线具有原料易得,操作简便,反应收率高,环境友好等特点,符合绿色化学的要求,能够实现工业化生产。  第三章研究了弱碱性芳胺管式重氮化反应:首先,介绍了管式反应的一些基本模型、方程、算法等;其次,研究了5种典型弱碱性芳胺重氮化反应动力学,通过假设反应为零级、一级和二级,建立相应11的反应模型(公式略),分别在At CA0-3℃、2℃和10℃下进行实验,计算3个不同温度下的反应速率常数k,对比Arrhenious方程和线性拟合程度值R2一级反应>R2零级反应>R2二级反应,判断弱碱性芳胺重氮化反应更接近为一级反应。最后,通过管式反应计算公式(公式略),在不同的k值下计算出不同的保留时间τ,Fk通过设定反应物体积流量F,计算出管式反应器的总体积V。筛选不同保留时间下不同的体积流量、管径、管长,确定最优反应条件。通过本章的研究,改进了弱碱性芳胺重氮化反应的工艺,收率提高了10-20%,抑制了副产物的产生,为弱碱性芳胺管式重氮化生产提供了理论依据。
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