雌激素受体属于配体引导的核受体转录因子超家族,主要包括N端域、DNA结合区、Hinge区、配体结合区和C端。外源性或者内源性化合物结合到配体结合区,改变其结构和功能,进而影响其转录活性。在雌激素受体中,N端、DNA结合区、Hinge区及配体结合区发现了很多与易感性相关的单核苷酸多态性位点,这些位点的突变通过相应区域构象的变化,影响蛋白与DNA的转录活性。这预示着在雌激素受体内部不同区域之间存在某种交互关系,通过域-域之间信息的传递而影响转录。本文从这个思路出发,研究野生型雌激素受体及单核苷酸多态性位点K303R和Y537N突变的雌激素受体对双酚A的易感性,探讨突变型雌激素受体对双酚A易感性作用增强的分子机制。本文对包含DNA结合区、Hinge区和配体结合区的雌激素受体多个结构域进行同源模建,将双酚A分别对接到野生型、K303R和Y537N突变型雌激素受体中,利用分子动力学模拟方法对三个体系进行结构模拟和结果分析。研究结果表明:在多个域的雌激素受体结构中,双酚A主要通过配体结合区和DNA结合区构象的变化,影响域-域之间的信息传递,从而影响转录活性。K303R和Y537N位点突变使得配体结合域间的二聚化作用增强;造成配体结合域与DNA结合域界面间的氢键相互作用增强;进而使DNA结合区与DNA的结合活性增强;最终导致双酚A的易感性增强。综上所述,本文从分子水平探讨了雌激素受体单核苷酸多态性对双酚A易感性的分子机制,为核受体超家族其他蛋白进行多个域的结构研究以及对环境物质易感性的作用机制提供理论指导。