血管内皮细胞生长因子(VEGF)是调节血管生成和血管新生的最要调节因子。自分泌VEGF信号对于维持血管平衡稳定和存活起着十分重要的作用。在生理状态下,血管生成过程被严格调控,只有在特殊情况下被激活,如在伤口愈合过程中。在病理状态下,如癌症发生发展过程中,往往伴随着过度的血管生成,以提供更多营养供癌细胞生长。因此,现代治疗肿瘤的方法中,很重要的一个策略就是抑制肿瘤中血管生成。本实验室的前期工作发现,RKTG(Raf激酶高尔基体结合蛋白)是一个定位在高尔基体的蛋白,它可以与Raf发生相互作用,并将细胞内游离Raf锚定在高尔基体,从而抑制下游ERK(细胞外信号调节激酶)信号的激活。在本论文中,我们集中研究了RKTG对VEGF信号通路的调控及其在血管生成中的生物学功能。经过一系列体内和体外实验研究,我们发现,RKTG可以抑制血管内皮细胞的增殖、迁移,血管形成；RKTG敲除小鼠比野生型小鼠有着更强的血管生成能力。RKTG抑制VEGF诱导的血管生成过程主要是通过抑制ERK信号通路来完成的。我们还进一步研究了RKTG对于VEGF表达水平的调控功能。我们发现,RKTG可以抑制缺氧诱导的VEGF转录、mRNA和蛋白表达水平。同时,我们发现RKTG的这种调节作用主要是通过干扰HIF-1α与其辅激活因子p300之间的相互作用,进而影响HIF-1α的转录激活活性来实现的。另外,RKTG对VEGF表达的调控功能,依赖于RKTG对ERK信号通路的调节功能。总之,该研究揭示了RKTG通过调控ERK信号通路,不仅调节了血管内皮细胞的存活和稳定,也影响了血管内皮细胞VEGF诱导的下游信号传导,进而调控血管生成过程。