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应激通过多种复杂的途径影响学习、记忆等高级认知过程。海马是与学习记忆相关的重要脑区,也是最易受到应激影响的脑区之一。应激通过升高机体糖皮质激素(CORT)水平改变海马兴奋性突触可塑性,被认为是应激影响学习记忆功能的重要途径之一。然而,应激是否调控海马抑制性神经环路及其可能的作用途径,目前仍不清楚。同时,越来越多的证据表明,CORT系统途径仅仅是应激影响记忆功能的必要条件而绝非充分条件。CORT与其他多种激素、递质、神经肽等之间存在广泛的相互作用。应激反应中,这些系统广泛活化、且相互影响,共同调控应激相关行为。其中,作为中枢神经系统活动的重要调控因子之一,内源性阿片系统(EOS)不仅参与应激反应,而且调控学习记忆功能。然而,EOS是否参与急性应激调控学习记忆功能改变的过程,至今仍不清楚。本实验室前期行为学实验已经发现,50 min急性高台应激损伤海马依赖的空间参考记忆,其中阿片μ受体(μreceptors,μRs)起着重要的作用。因此,在此基础上,本实验通过麻醉C57BL/6小鼠在体电生理的实验手段记录CA1区兴奋性突触后场电位(field excitatory postsynaptic potentials,fEPSPs)和群峰电位(population spikes,PSs),并进行一系列的药理学干预,探讨了 50 min急性高台应激损伤海马依赖的空间参考记忆过程中海马CA1突触传递的变化以及阿片μ受体在其中的作用。主要结果如下:(1)急性高台应激损伤小鼠海马CA1谷氨酸突触长时程增强(long term potentiation,LTP),易化长时程减弱(long term depression,LTD);非应激组中,高频刺激(high-frequency stimulation,HFS)后fEPSP幅值显著升高,产生LTP,低频刺激(low-frequency stimulation,LFS)后fEPSP幅值无显著变化,未产生LTD;应激组中,HFS后fEPSP幅值显著减小,未产生LTP,LFS后fEPSP幅值显著减小,产生LTD。(2)急性高台应激对海马CA1区LTD的易化依赖于GABA能神经元上表达的μ受体;GABA能神经元上μ受体敲除(μRGABA-/-)鼠,非应激组和应激组,LFS后fEPSP幅值均无显著改变,未产生LTD。(3)急性高台应激和μ受体激活不影响CA3-CA1谷氨酸能突触基础传递;应激刺激不影响fEPSP输入/输出(Input/Output,I/O)强度和双脉冲比率(paired-pulse ratio,PPR);非应激组和应激组腹腔注射吗啡(Mor,15 mg/Kg)后,谷氨酸突触基础传递均无显著变化;腹腔注射Mor(15 mg/Kg)后间隔25 ms、50 ms、100 ms和200 ms的PPR无显著变化。(4)急性高台应激通过μ受体减弱GABA能中间神经元对锥体神经元的前馈抑制效应;不同于fEPSPs,非应激鼠腹腔注射Mor(15 mg/Kg)后,PS幅值增强;阻断GABAA受体可以拮抗Mor引起的PS增强效应;同时,GABA能神经元上μ受体选择性敲除拮抗Mor对PS的增强效应,表明Mor激活表达于GABA能中间神经元上的μ受体,减弱GABA能神经元对锥体神经元的前馈抑制效应,增强PSs。急性高台应激后Mor对PS的增强效应受到抑制,提示应激后海马μ受体已经受到激活,阻滞了 Mor对PS的进一步增强。(5)急性高台应激通过μ受体减弱GABA能中间神经元对锥体神经元的反馈抑制效应;野生型对照鼠CA1区PSs因GABA能神经元的反馈抑制作用而表现为双脉冲刺激抑制(paired-pulse depression,PPD)效应;腹腔注射 Mor(1 5 mg/Kg)后 PS PPD受到抑制,而μRGGABA-/-鼠腹腔注射Mor(15 mg/Kg)后CA1区PS PPD没有显著改变,表明激活GABA能神经元上的μ受体减弱了小鼠海马CA1区GABA能神经元对锥体神经元的反馈抑制效应。野生型小鼠急性高台应激后CA1区PS PPD效应减弱;急性高台应激前5 min腹腔注射阿片μ受体拮抗剂纳洛酮(3 mg/Kg)可反转急性高台应激引起的PS PPD减弱效应;GABA能神经元上μ受体特异性敲除后,亦可以反转急性高台应激引起的PS PPD减弱效应。综上所述:急性高台应激损伤海马CA1谷氨酸突触的LTP,易化LTD,GABA能神经元上的μ受体参与了其易化LTD的过程;急性高台应激不影响海马CA3-CA1谷氨酸突触基础传递,却通过GABA能神经元上的μ受体减弱了 GABA能神经元对锥体神经元的前馈抑制效应和反馈抑制效应。因此,并行于经典的由糖皮质激素介导的途径,急性应激通过GABA能神经元上的μ受体调控CA1神经环路活动水平和突触可塑性,进而损伤学习记忆功能。