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维甲酸受体α(Retinoicacidreceptorα，RARα)是核受体家族中的重要一员。它主要调控涉及发育、细胞分化、细胞凋亡、粒细胞生成和生物钟基因，如B细胞淋巴瘤基因2(B-celllymphoma2，Bcl2)、生长抑制素基因(somatostatin)、解偶联蛋白基因1(uncouplingprotein1，UCP1)与雌激素合成酶基因(estrogensynthase)等。RARα是当前国际生物医药界研发抗癌药物的热门药物分子靶标，是乳腺癌，白血病等疾病的治疗药物靶点，在急性早幼粒细胞白血病治疗中的应用最为成功。RARα的配体一般为全反式维甲酸(all-transRetinoicacid，ATRA)，9-顺式维甲酸(9-cisretinoicacid，9-cisRA)这些典型的维甲酸类化合物，这些化合物在结构上比较相似，在临床上也有一些重要的应用。然而，大量副作用的存在局限了这些配体药物的临床使用，如ATRA会导致比较严重的致畸作用，一些癌细胞对ATRA产生抗药性等。本实验室同仁前期筛选得到了一种天然的海洋产物Luffariellolide，发现该化合物是一种化学结构与维甲酸化合物不同的新型RARs特异性激动剂。本研究在此基础上通过对RARα/Luffariellolide复合体进行结晶、X射线衍射、对收集的衍射数据进行解析，我们得到了Luffariellolide与RARα配体结合域的结构，从分子水平上揭示了Luffariellolide与RARα配体结合域的特殊结合模型，在核受体研究领域首次发现了配体通过共价键的形式与RARα结合，从原子水平上解释了Luffariellolide如何通过改变RARα配体结合口袋的空间构型以达到其结合和激动作用。ATRA是一种典型的RARα激动剂，通过比较，我们发现RARα/Luffariellolide蛋白复合体的结构与RARγ/ATRA蛋白复合体有着明显的区别。此外我们还将Luffariellolide与ATRA两种化合物的结构也做了对比，结合RARα/Luffariellolide蛋白复合体的结构发现Luffariellolide所特有的γ-羟基-丁烯酸内酯环直接与RARαLBD配体结合口袋内的半胱氨酸构成了共价键，这个环状结构同时也是Luffariellolide与维甲酸类化合物最根本的不同。这一有趣的现象也帮助我们更好的阐释了Luffariellolid作为RARα特异性激动的结构基础。我们的研究表明Luffariellolid可以作为一个模板，通过对其化学结构尤其是γ-羟基-丁烯酸内酯环这一特殊基团的修饰，设计出新型的不同于传统的维甲酸类化合物的药物，在保持疗效的同时有力地克服传统维甲酸类化合物的副作用，从而在临床上得到更好的效果。总而言之，Luffariellolid具有巨大的药物开发潜力，本研究在进行结构生物学基础研究的同时，对其未来的应用与生物学意义也做出了一些有益的探索。