目的:在前期初步构建冠心病“痰瘀兼化”病机理论框架基础上,进一步探索冠心病不同发展阶段中医证演变规律,旨在验证并完善“痰瘀兼化”理论假说,增强对冠心病发生发展趋势的预见性,提升临床大夫对当代冠心病诊治基本矛盾的认识,掌握治疗的方向性、原则性和主动性。方法:采用“文献系统综述→多层横断面调查→前瞻性队列研究”的中医证演变规律序贯研究方法。研究一:以“冠心病”“辨证”“证候”“证型”等为主题词或关键词,系统检索中国知网(CNKI)、万方数据资源系统、中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed数据库,纳入具有明确辨证分型及相关数量或比例的冠心病中医证临床研究文献(包括横断面调查、随机对照研究、队列研究等),通过信息提取、证名称规范化,以及疾病阶段划分,对冠心病不同发展阶段(稳定期、活动期、介入术后期、终末期)中医单元证进行频数统计。研究二:采用大样本、多中心、多层横断面调查及前瞻性队列研究方法,搜集普通人群、代谢综合征(疾病前阶段)、冠心病稳定期(疾病早期及平台阶段)、急性冠脉综合征(疾病波动阶段)、PCI/CABG(围手术阶段)、冠心病心力衰竭(疾病终末阶段)患者中医证候信息,运用频数统计、关联分析方法,以及复杂网络可视化技术,分析冠心病不同发展阶段中医证演变规律。研究三:在研究二基础上聚焦“痰瘀互结”,运用客观量化的《冠心病痰湿证临床诊断标准》《冠心病血瘀证诊断标准》《冠心病痰瘀互结证临床诊断标准》等辨证量表,对冠心病痰瘀互结证的演变规律进行客观量化分析。结果:研究一:(1)最终纳入80篇冠心病中医证临床研究文献,合计21361例冠心病患者,涉及22个省、市、自治区,单元证频数统计前四位为血瘀(54.98%)、气虚(40.41%)、痰湿(浊)(36.44%)、阴虚(20.34%),呈血瘀>气虚>痰湿(浊)>阴虚>热蕴>气滞>阳虚>内毒>寒凝>水饮>血虚的趋势;(2)纵向比较结果显示,冠心病发展大致经历稳定期、活动期、介入术后期、终末(心衰)期,稳定期患者以痰湿(浊)、血瘀、气虚、阴虚为主;活动期热蕴、内毒比例升高(热蕴11.32%→30.55%,内毒5.97%→23.17%);介入术后期除气滞比例升高外,总体由实转虚,即血瘀、热蕴、内毒比例较术前下降(血瘀51.89%→44.44%,热蕴30.55→2.25,内毒23.17%→0%),气虚、阳虚比例明显升高(气虚24.86%→38.28%,阳虚5.11%→30.53%,气滞11.87→33.25);终末期以血瘀、水饮、痰湿(浊)、气虚、阴虚、阳虚为主要证候表现,其中血瘀、水饮、气虚、阴虚比例较介入术后明显升高(血瘀44.44%→80.96%,水饮0.00%→36.84,气虚38.28%→71.21%,阴虚11.19%→43.19%)。研究二:(1)覆盖全国5片区23省份48家临床研究单位,完成冠心病前、中、后期中医证候横断面调查11383例。其中,普通人群组4093例,代谢综合征组1475例,冠心病稳定期组3366例,ACS组704例,PCI/CABG组753例,冠心病心力衰竭组992例。前瞻性队列研究完成情况方面,冠心病稳定期组、ACS组、PCI/CABG组全部访视完成率都超过70%,其中ACS组完成率最高,达86.1%。(2)疾病前阶段(代谢综合征组)痰湿证?一家独大?(占比约60%),同时血瘀证比例较普通人群组上升至第二位(34.17%),各证排序依次为痰湿(59.25%)>血瘀(34.17%)>气虚(29.97%)>阴虚(23.87%)>郁热(16.94%)>阳虚(5.57%)>脾虚(5.27%)>气滞(3.54%)。疾病早期及平台阶段(冠心病稳定期组)血瘀证、痰湿证比例皆超过50%,首次访视各证排序依次为血瘀(66.47%)>痰湿(55.67%)>气虚(24.39%)>阴虚(18.99%)>郁热(6.17%)>气滞(5.86%)>阳虚(5.43%)>寒凝(1.93%)。疾病波动阶段(急性冠脉综合征组)血瘀证比例达到高峰(3次访视均在90%左右),首次访视各证排序依次为血瘀(89.93%)>痰湿(63.88%)>气虚(28.35%)>气滞(11.80%)>阴虚(6.91%)>寒凝(2.59%)>郁热(1.73%)>阳虚(1.01%)。围手术阶段(PCI/CABG组),随着访视时间延长,血瘀证(88.59%→85.90%→81.20%→77.95%)、痰湿证(62.25%→56.89%→52.19%→51.52%)比例逐渐降低,气虚证(29.72%→35.57%→38.25%→39.56%)、阳虚证(2.25%→2.46→2.76→2.86)比例逐渐升高。疾病终末阶段(冠心病心力衰竭组)气虚证保持上升之势并首次超过半数,达51.61%,各证排序依次为血瘀(69.25%)>气虚(51.61%)>痰湿(43.45%)>阴虚(18.04%)>水饮(14.42%)>阳虚(12.00%)>郁热(1.71%)>气滞(1.51%)。(3)冠心病患者证候表现多见“虚实夹杂”,呈现冠心病前期及平台阶段“虚实夹杂,以实为主”→ACS期“实证组合占主导地位”→PCI/CABG术后“实证组合呈下降趋势”→心力衰竭期“虚证组合上升,虚实夹杂表现突出”的演变规律。(4)“痰瘀相兼”比例:普通人群组12%;代谢综合征组22%;冠心病稳定期组38%;ACS组59%;PCI/CABG术后“痰瘀相兼”比例随着访视时间延长呈下降趋势(术前1周59%→术后2周52%→术后1个月45%→术后6个月43%);冠心病心力衰竭组34%。(5)冠心病稳定期患者随访6个月内,郁热证患者发生心血管事件的风险是非郁热证的2.45倍(95%CI:1.310~4.587),阴虚证患者发生心血管事件的风险是非阴虚证的1.77倍(95%CI:1.128~2.776)。ACS患者第1~6个月内,心血管事件组阳虚证比例显著高于无心血管事件组(OR=21.82,95%CI:3.866~123.100)。研究三:(1)痰湿证比例在冠心病发病早期,代谢综合征时即已显著高于普通人群组(达65.1%,是普通人群的1.78倍),且升高幅度(28.5个百分点)超过其他任何相邻两阶段的变化差值,与冠心病发展全程中痰湿证比例最高的心力衰竭组仅差13.5个百分点,印证“冠心病早期湿化”理论。冠心病不同发展阶段痰湿证积分范围演变规律:普通人群4.38~4.65分、代谢综合征患者7.38~7.89分、冠心病稳定期患者8.96~9.29分、ACS患者9.31~10.03分、冠心病心力衰竭患者9.52~10.16分,呈现普通人群<代谢综合征<冠心病稳定期<ACS<冠心病心力衰竭的演变趋势。随着访视期延长,PCI/CABG组痰湿证积分逐渐下降,术前1周、术后2周、术后1个月、术后6个月分别为9.04分、7.91分、7.13分、6.24分。(2)从代谢综合征发展成为冠心病时,血瘀证比例显著升高。其中冠心病稳定期组较代谢综合征组升高41.6个百分点,前者血瘀证比例(63.5%)是后者的2.9倍。当冠心病稳定期患者病情波动,发展为ACS时,血瘀证比例继续升高并达到高峰(78.9%)。待病情重新稳定,随着病程延长而最终发展为心力衰竭时,血瘀证比例又稍有回降(占69.2%),介于冠心病稳定期与ACS期之间。各阶段人群血瘀积分范围演变规律:普通人群1.71~1.91分、代谢综合征患者2.88~3.29分、冠心病稳定期患者7.94~8.31分、ACS患者9.98~10.75分、冠心病心力衰竭患者8.78~9.48分,呈现普通人群<代谢综合征<冠心病稳定期<冠心病心力衰竭<ACS的演变趋势。随着访视期延长,PCI/CABG组血瘀证积分呈“先快后慢”下降趋势(8.95→6.53→5.96→5.46)。(3)以同时满足痰湿证和血瘀证诊断作为痰瘀互结证判断标准,则痰瘀互结证在当代冠心病患者中占比超过50%。其中在冠心病稳定期、ACS、冠心病心力衰竭人群中,痰瘀互结证比例分别为51.2%、64.7%、57.2%。各阶段人群“痰湿&血瘀证”积分范围演变规律:普通人群组6.06~6.43分、代谢综合征组10.29~11.00分、冠心病稳定期组16.92~17.48分、ACS组19.36~20.61分、冠心病心力衰竭组18.33~19.46分。以独立“痰瘀互结证”形式的痰瘀互结辨证标准进行诊断,则“痰瘀互结证”积分范围演变规律:普通人群组4.48~4.72分、代谢综合征组7.19~7.63分、冠心病稳定期组10.80~11.08分、ACS组11.50~12.05分、冠心病心力衰竭组11.38~11.89分。无论采用“痰湿证+血瘀证”组合形式,还是独立“痰瘀互结证”形式的痰瘀互结辨证标准,冠心病不同发展阶段痰瘀互结证积分皆呈现普通人群组<代谢综合征组<冠心病稳定期组<冠心病心力衰竭组<ACS组的演变趋势。随着访视期延长,PCI/CABG组的痰瘀互结证积分呈下降趋势。结论:研究一:冠心病发生发展可能存在证的演变规律,即“痰”“瘀”“虚”贯穿始终,活动期“热化”加重,介入术后期总体由实转虚,终末期则血瘀、水饮及气阴两虚之象显著加重。研究二:总体而言,冠心病不同发展阶段常见8种证,包括血瘀、痰湿、气滞、郁热、寒凝等5种实证,以及气虚、阴虚、阳虚等3种虚证。其中,实证以痰湿、血瘀为主,虚证以气虚、阴虚为主,各阶段证的分布特征与疾病本身的病理变化密切相关。“痰瘀相兼”是疾病前阶段(代谢综合征)、疾病早期及平台阶段(冠心病稳定期)、疾病波动阶段(急性冠脉综合征)最突出的复合证组合形式,而疾病终末阶段(冠心病心力衰竭)常见“气虚血瘀”。“痰瘀化热”或“阴虚内热”可能是冠心病稳定期患者发生心血管事件的关键环节。研究三:痰瘀积分的客观量化有助于临床上痰瘀互结的辨析与疗效评价。“痼疾多痰”,冠心病疾病前阶段痰湿积分即显著升高,早期发现与控制痰湿证可能是预防冠心病的重要切入点。“久病必瘀”,血瘀证仍然是当代冠心病的典型临床特征之一,同时也是影响病情变化的最直接因素,冠脉介入治疗能够在术后6个月内显著改善血瘀积分。“流水不腐,户枢不蠹”,痰瘀互结是冠心病(胸痹心痛)基本病机并贯穿始终。不同形式痰瘀互结辨证标准诊断阳性率有别,“痰湿&血瘀证”组合形式诊断阳性率高于独立形式“痰瘀互结证”,但两种诊断方式都在冠心病发生发展不同阶段应用中显示出较好区分度。