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尽管当代科学技术的进步已极大地改善了人民的医疗条件,诸如癌症、神经系统损伤等多种疾病仍然是剥夺人类生命的重要病因。为了更有效地治疗上述疾病,科学家们正竭力寻找新的方法。SIRT3是定位于细胞线粒体中膜的一种蛋白,其本质是由SIRT3基因(silent mating type information regulation 2 homolog 3)编码的一种依赖于NAD的去乙酰化酶。近年来SIRT3在压力应激、衰老、生物体新陈代谢中所起的重要作用正逐步被揭示。本课题主要利用了实验室中的几个不同的疾病模型,详细探讨了SIRT3参与并在相关疾病中所起的作用以及其中涉及的分子机理。我们希望SIRT3能够成为一种崭新的分子靶标为未来临床治疗提供新的思路。作为一个新发现的的蛋白,SIRT3与肿瘤之间的研究报道相对较少,尤其是在前列腺肿瘤中所起何种作用的相关研究目前还没有报道过。在第一章中,我们发现SIRT3在前列腺肿瘤中呈现下调趋势。通过慢病毒感染的方式在前列腺癌细胞中过表达SIRT3可以在体内与体外实验中抑制前列腺肿瘤的生长,而反过来在敲减SIRT3后,前列腺肿瘤的生长速度有所加快。机制上,SIRT3是通过抑制PI3K-Akt信号通路来抑制前列腺肿瘤生长的。值得注意的是,SIRT3上调会使PI3K-Akt信号通路的活性得到抑制,导致癌蛋白c-MYC的不稳定并加速其泛素化降解的速度;重新激活PI3K-Akt信号通路后,这种现象可以被控制。我们的实验结果揭开了SIRT3在前列腺肿瘤的作用并解释了其中的分子机理。并且我们的研究为控制前列腺癌的新药研究提供了新的思路。随着世界范围内SIRT3在不同疾病模型中研究的深入,人们逐渐意识到通过不同手段刺激SIRT3的表达能够控制甚至逆转许多相关类型的疾病。因此,寻找到一种有效的SIRT3激活剂将会具有巨大的潜在价值。在第二章中,我们首次发现并报道了一种新型小分子药物Adjudin可以通过激活SIRT3蛋白的活性从而在应激性听觉损伤模型中保护耳蜗毛细胞免受破坏。通过免疫组化、Western蛋白印迹检测以及q-PCR实验,我们发现了Adjudin是通过刺激提高座落于线粒体中的SIRT3蛋白来行使其作用的。SIRT3蛋白可以通过抑制ROS等过氧化物的产生来减少耳蜗毛细胞的凋亡程度。不仅如此,Adjudin保护毛细胞免受损伤的现象在体内庆大霉素耳毒性模型中也得到了肯定。我们的实验结果确定了小分子药物Adjudin可以通过刺激提升SIRT3水平来对抗耳毒性损伤,刺激SIRT3水平的表达可能对对抗内耳耳毒性损伤有一定的治疗价值。综上所述,我们研究并首次报道了SIRT3是一种前列腺癌的抑癌因子并解释其中的分子机理;并且首次报道了一种新型SIRT3激活剂,通过SIRT3的激活可以有效保护实验动物的听觉系统。我们的研究为未来SIRT3激活剂的临床应用提供了一定的依据。