在生物和地球化学进化史上,氧气的出现是一个关键的历史事件,代谢方式的改变直接促进了高等生命的进化。然而,氧对代谢进化的影响机制尚属未知。最近,Raymond和Segre通过模拟代谢网络发现氧气使得无氧条件下的网络急剧膨胀,这为理解氧气和代谢进化的关系提供了新的重要线索,但从分子水平上解释氧气浓度升高与生命复杂化的联系仍然是一个具有挑战性的课题。为了探讨氧气对进化的影响,我们综合利用化学信息学与生物信息学的方法全面分析了无氧代谢和有氧代谢在代谢物、代谢途径和酶等方面的差异。研究结果表明氧气对代谢的进化产生了极大影响。第一,有氧代谢产生了无氧环境中不存在的反应物(如磺酸盐和亚硫酸盐)；第二,有氧代谢引进了新颖的反应类型(如需氧的羟基化反应),增强了代谢产物的极性；第三,有氧、无氧代谢的反应出发点不同,有氧反应不是从无氧代谢网络的中心出发,而是从它的边缘出发进行反应；第四,氧气可以促进一些辅因子的使用,如铜离子、NADP(H)和铁离子。因此,氧气有助于开拓更广阔的生物结构空间和化学空间,为了适应氧气引起的这些生化变化,代谢中的酶征用了新的折叠类型(fold)和催化位点。氧气引起的代谢物结构和化学空间的扩展,对理解氧气浓度升高和生命复杂性增强的关系具有指导意义。首先,有氧代谢过程中合成的类固醇在真核生物膜转运过程中发挥了重要作用,这是原核到真核进化的至关重要的一步；另外,有氧代谢物比无氧代谢物具有更强的疏水性,所以更容易穿过细胞膜作为核受体配体参与核信号转导过程,通过验证,发现大部分(97.5%)核受体配体是由有氧代谢产生的,而核信号系统是高等真核生物特有的,所以有氧代谢促进了生物进化。氧气诱导产生的新fold有助于推测有氧代谢相关事件出现的时间。把有氧代谢酶的创新fold放在我们建立的一个蛋白fold时钟里,推断有氧代谢出现在约29亿年前,而氧气浓度从目前大气水平的0.1%增加至1%(大氧化事件)经历了约4亿年时间。这一发现确定了早期有氧代谢出现的时间,支持了氧气出现后浓度是缓慢上升的观点,并建议使用蛋白质fold作为分子钟记录古代分子进化事件。本文不仅为理解氧气浓度升高和进化关系、确定氧气相关事件出现的时间提供了重要线索,而且还体现了化学信息学在解决一些基本生物学问题中的重要性。