肿瘤是严重威胁人类生命及健康的重大疾病,而化学药物治疗是肿瘤治疗的重要手段之一。天然产物及其衍生物是抗肿瘤药物的重要来源,新颖抗肿瘤活性化合物的发现及其靶点和机制研究是抗肿瘤药物的重要研究内容。赤霉素是一种广泛存在于高等植物中的四环二萜类物质,其由贝壳杉烯代谢转化而来,具有广泛的生物活性。以赤霉素为基础,通过结构修饰和改造获取具有更高活性的新型衍生物具有重要研究价值。论文第二章对35个新型赤霉酸GA3衍生物进行抗肿瘤活性研究,发现α,β-不饱和酮是该类化合物的抗肿瘤活性基团,其中,化合物C45具有显著的体外肿瘤生长抑制活性。对其进行进一步的抗肿瘤活性研究,发现C45诱导肿瘤细胞S期阻滞及肿瘤细胞凋亡。Weel是一种酪氨酸激酶,为细胞周期G2/M期检查点的关键因子,负责检测DNA复制和损伤并进一步调控修复过程。抑制或下调肿瘤细胞中Wee1激酶活性后,致使有丝分裂异常,导致肿瘤细胞凋亡。论文第三章利用MTS法评价了化学合成的系列Wee1抑制剂的体外抗肿瘤活性,发现化合物B1能够有效抑制肿瘤细胞的体外增殖,对其抗肿瘤机制研究发现,化合物B1能够诱导肿瘤细胞G2/M期阻滞及肿瘤细胞凋亡从而发挥抗肿瘤活性。微管是构成细胞骨架的主要成分,在维持细胞形态,参与细胞运动、进行信号传导以及形成纺锤体等生理活动中发挥着重要作用。微管在细胞有丝分裂过程中形成纺锤体,因此成为肿瘤治疗的重要靶点。论文第四章利用体外微管蛋白聚合试剂盒筛选发现对映-贝壳杉烷二萜类化合物具有微管聚合抑制活性。其中,活性化合物Oridonin能够剂量依赖地促进微管解聚,进一步的机制研究表明它通过结合微管蛋白,促进微管和纺锤体解聚,导致肿瘤细胞G2/M周期阻滞,进而诱导肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。本研究丰富了微管抑制剂的结构类型和对映-贝壳杉烷二萜化合物的抗肿瘤机制。