赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的氨基氧化酶,能够特异性去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基化。LSD1在人类急性髓细胞白血病(AML)细胞中过量表达,在白血病的发生和发展中起促进作用。应用小分子LSD1抑制剂能够抑制白血病干细胞的增殖潜能,促使终端骨髓分化,从而起到抑制AML的效果。因此,LSD1是治疗AML的有效靶点,开发新型的LSD1抑制剂是治疗AML的新途径。反苯环丙胺(TCP)是一类口服抗抑郁药,能抑制LSD1的同源蛋白MAO A和MAO B。研究表明TCP也是具有一定活性的LSD1抑制剂,目前已报道了一大批TCP衍生物作为LSD1抑制剂,其中ORY-1001作为治疗AML的孤儿药物进入临床ⅡA期研究。TCP的三元环构型可能对LSD1抑制活性和对MAO的选择性存在影响,本文采用构象限制的策略,以TCP为基础,利用五元环构象来限制苯环和三元环,合成了一系列新型的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物,并测试其LSD1和同源酶活性,发现构象限制后的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺LSD1抑制活性和同源酶选择性较TCP均有较大提升。进一步地,我们将1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺外消旋体进行手性拆分,得到光学纯的单体化合物,通过X射线单晶衍射和手性合成的方法确证了光学纯化合物的绝对构型,并研究了不同绝对构型的单体化合物的活性差异。同时,我们在1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺的氨基氮端和苯环区进行结构改造,引入苯环和吡啶环,得到了一系列衍生物,绝大部分化合物对LSD1抑制活性和对同源酶选择性均有提高。