氧族元素掺杂黑磷纳米片的设计合成及其在肿瘤光热触发免疫治疗中的应用与机制研究

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自从二十一世纪以来,恶性肿瘤的发病率和致死率一直居高不下,并逐年上升,成为当之无愧的头号杀手。由于肿瘤的发病和起因较为复杂,同时其内环境的发展机制尚未摸清。因此,传统的治疗手段并不能有效治疗恶性肿瘤的进展。目前,临床上常见的治疗手段包括:内外科手术切除术、化疗药物治疗、传统放射性疗法等。可惜的是,这些方法存在着较大的局限性。例如,手术治疗往往不能将其完全切除,极可能复发。放化疗的危害作用较大,对正常细胞具有毒副作用且具有极强的药物依耐性。因此,开发安全有效的治疗新策略具有不可估量的临床需求。因此也出现了非常多的新型治疗方法,比如基因治疗、免疫治疗、光热光动力治疗等。而光热治疗是目前研究比较热点的一种治疗癌症的新手段。简单地说,光热治疗(PTT)是通过一种纳米材料(光热转换效率较高),并将这种材料打入机体内部,然后再利用近红外的光源直接照射,可使光能转换为热能,这会导致激光照射的地方温度升高从而杀死肿瘤细胞。PTT治疗主要有三个方向上的优点,第一:从患者的角度来说,可以减轻患者的疼痛;第二:激光照射时间较短,一般几分钟即可完成;第三:光热材料一般无毒无害,对人体的毒副作用较小;良好的光热转换材料是光热治疗效果好坏的前提,一般需具有如下几个优势,第一:具有较强的光热转换效率,这是必不可少的;第二:该材料应该是无毒或者具有极轻微的低毒性,这类材料是运用到生物体内的,一旦产生毒性,会直接威胁人类的生命。基于此,在本文中,我们设计并合成了三种以磷元素为主的光热材料,利用氧族的三种元素(硫、硒、碲)对黑磷进行掺杂从而起到稳定黑磷的作用,同时我们也探究了该三种元素掺杂黑磷在体内外的抗肿瘤活性。1.氧族元素掺杂黑磷纳米片的设计合成及其稳定黑磷的机制研究本章节中,我们采用气相沉积法,以红磷和硫粉、硒粉、碲粉单质为原料,碘化锡和锡为催化剂,高温煅烧合成了氧族元素掺杂的黑磷晶体,并通过液相剥离得到相对应的(S@BPNSs、Se@BPNSs、Te@BPNSs)。这三种氧族元素与氧族元素中的氧元素的结构类似,都具有较多的空轨道,可以容纳黑磷表面多余的孤对电子。我们将这三种氧族元素和黑磷的优势互补,希望能有效的捕捉黑磷表面的孤对电子,稳定黑磷的同时使其成为一种长效的光敏剂。更为重要的是,我们探究了氧族元素和黑磷的结合情况,惊奇的发现这两种元素之间可能是形成了异质结而实现电子传递。实验结果表明,相对于单独的黑磷体系,我们所合成的氧族元素掺杂黑磷纳米片具有更好的稳定性和长效的光热性能。2.硒掺杂黑磷纳米片在肿瘤光热触发免疫治疗的应用与机制研究本章节中,我们利用第二章所合成的材料“硒掺杂黑磷(Se@BPNSs)”作为后续的生物实验材料。一方面是因为硒是人体必需的微量元素之一,具有较多的空轨道可以有效捕捉黑磷表面的孤对电子,同时我们在后续的实验中发现相对于BPNSs、S@BPNSs、Te@BPNSs来说,Se@BPNSs具有更好的血液相容性,溶血率较低。另一方面,本课题组已有大量的文献报道硒具有优异的抗肿瘤活性和较好的生物相容性,基于此我们选择Se@BPNSs作为我们后续的实验原料。我们知道黑磷具有较好的光热转换效率,可用于光热抗肿瘤。另外有研究发现肿瘤的热消融可以激发强大的抗肿瘤免疫反应,激活机体的免疫应答,而肿瘤的免疫逃逸使得肿瘤难以被有效的治疗,这主要是因为PD-1和PD-L1信号通路的表达。因此我们需要联合免疫检查点抑制剂,将肿瘤光热治疗与免疫检查点阻断治疗相结合,才能为肿瘤治疗带来新的治疗理念。综上所述,我们设计并合成了三种光热材料:硫掺杂黑磷(S@BPNSs)、硒掺杂黑磷(Se@BPNSs)、碲掺杂黑磷(Te@BPNSs)。以黑磷为主体,利用氧族元素S、Se、Te对其进行掺杂,捕获黑磷表面的孤对电子,达到稳定黑磷的作用。同时我们选择Se@BPNSs进行了体内外的抗肿瘤活性的评价和分析。
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