随着围产医学及新生儿重症监护技术的不断发展,越来越多的早产儿得以存活。早产儿是生长不良的高风险人群,其在生命早期(细胞数量和体积大量增加的时期)发生的生长障碍可造成永久性不良影响,如成年期矮身材、代谢性疾病风险增加等,因而需要密切的监测和随访,以便及时采取干预措施改善其生长情况。目前已有健康足月儿的标准生长数据,如世界卫生组织(World Health Organization,WHO)生长标准,但早产儿的生长数据有限,其生长曲线不够理想,不一定能体现最佳生长状况。常用的早产儿生长评估方法是:纠正足月前使用宫内胎儿大小图表(超声估计的胎儿体重图表或不同胎龄新生儿出生大小图表),纠正足月后使用足月儿生长图表;或者,以胎儿发育正常且几乎无短期并发症的早产儿的纵向生长状况为基准,来评估早产儿出生后的生长情况,如最新发表的21世纪国际胎儿和新生儿生长联合会(International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century,INTERGROWTH-21st)国际早产儿出生后生长标准等。前者在目前广为使用,但以胎儿或新生儿大小参考/标准评估早产儿生后早期生长可能导致早产儿的生长不充分,纠正足月后采用足月儿生长标准(如WHO 0-5岁儿童生长标准)评估早产儿出院后的生长亦是历来广受争议,其主要原因在于早产儿与足月儿的宫内和宫外环境存在很大差异。后者是基于早产儿纵向生长数据构建的早产儿生长图表,理论上能更好地反映早产儿出生后的实际生长水平和模式,更利于监测早产儿的异常生长,如INTERGROWTH-21st国际早产儿出生后生长标准被建议用于所有早产儿出生后至月经后年龄(Postmenstrual age,PMA)64周的生长评估。但现有的早产儿纵向生长数据结论间存在很大的异质性,这可能与研究方法、人群种族等的异质性有关;且目前采用早产儿纵向生长数据评估早产儿生长的资料尚十分有限,不能反映远期结局;而INTERGROWTH-21st国际早产儿出生后生长标准在中国尚未得到广泛应用,其是否适合于监测中国当代早产儿出生后的生长情况尚未得到验证。另外,由于不同的围产期因素可对早产儿的生长产生不同程度和效力的影响,这些因素既可独立作用,又可协同作用改变早产儿的遗传生长潜力。临床上常将早产儿根据胎龄、胎数、出生体重等围产期因素分层:如根据胎龄,分为早期早产儿(Early Preterm Infants,EPI)和晚期早产儿(Late Preterm Infants,LPI);根据胎数,分为双胎早产儿(Twin Preterm Infants,TPI)和单胎早产儿(Singleton Preterm Infants,SPI);根据出生体重,分为正常出生体重儿(Normal Birth Weight,NBW)、低出生体重儿(Low Birth Weight,LBW)、极低出生体重儿(Very Low Birth Weight,VLBW)和超低出生体重儿(Extremely Low Birth Weight,ELBW);根据胎龄和出生体重,可分为小于胎龄儿(Small for Gestational Age,SGA)、适于胎龄儿(Appropriate for Gestational Age,AGA)和大于胎龄儿(Large for Gestational Age,LGA)等。不同的早产儿群体的生长水平和模式是否存在差异,目前尚没有明确的结论。需要对早产儿群体进行随访,监测和比较不同的早产儿群体的生长模式和适宜的生长目标,确定最适宜的生长评估方法和标准。本研究为正在进行的山东省千佛山医院早产儿生长发育纵向随访研究,对2014年1月至2017年4月在山东省千佛山医院产科出生并在儿童保健中心进行登记查体的早产儿出生至纠正年龄约2岁期间的生长进行系统的监测,以不同的围产期因素分层,分三部分进行详细的研究和分析探讨:1)分析健康晚期早产儿出生至纠正足月期间身长和体重的生长速度及其影响因素;2)分析单胎早产儿出生至PMA 156周期间的生长水平和模式并与同中心单胎足月儿、常用的生长图表进行比较;3)分析双胎早产儿出生至PMA 156周期间的生长水平和模式并与同中心单胎早产儿、常用的生长图表进行比较。以此了解目前山东济南地区不同围产期特征的早产儿出生至纠正年龄约2岁期间的生长水平和模式,初步探索影响因素,分析在使用常用的国际生长图表进行本地区早产儿的生长评估中可能出现的问题,探讨构建基于本地区早产儿人群不同围产期特征分层的早产儿生长曲线的必要性。第一部分健康晚期早产儿出生至纠正足月期间身长和体重的生长速度及其影响因素分析研究目的晚期早产儿(Late Preterm Infants,LPI),指出生时胎龄(Gestational Age,GA)为34-36+6周的新生儿,是早产儿中最庞大的群体。然而,由于医疗资源的限制,国内外对新生儿医疗服务的重点仍集中在早期早产儿上,而晚期早产儿出生后的生长情况未被引起广泛的关注。出生后早期最适宜的生长对晚期早产儿的生命早期和后期的健康至关重要。理论上,出生后没有受新生儿并发症及营养问题影响的健康晚期早产儿的生长状况可作为评估当地晚期早产儿群体的适宜生长水平的参考。目前,健康晚期早产儿出生后早期的生长速度及其相关的围产期因素尚未得到广泛的研究。本文旨在通过监测健康晚期早产儿出生至纠正足月期间身长和体重的生长速度及分析其影响因素,了解晚期早产儿群体生后早期适宜的生长速度,初步探索构建基于不同围产期相关因素分层的晚期早产儿生长标准的必要性。研究对象和方法1、研究对象:本研究为山东省千佛山医院早产儿生长发育纵向随访研究的一部分。按照制定的筛选标准,从2014年1月至2017年4月产科出生、在儿童保健中心登记查体的795例早产儿中筛选了 599例无新生儿并发症和营养问题且在纠正足月时(随访时PMA在37.7-42.3周内)进行查体的健康晚期早产儿作为研究对象。2、研究方法:记录围产期因素、从出生至纠正足月期间的生长参数(身长、体重)及根据Fenton参考计算的生长参数的Z分值的变化(Δ HAZ和ΔWAZ)。通过二元线性回归分析,筛选与ΔHAZ和ΔWAZ潜在相关的围产期因素(P<0.1的变量),纳入逐步多元线性回归分析模型,以P<0.05进一步评估这些变量,排除混杂变量,确定Δ HAZ和ΔWAZ的相关围产期因素(变量)。利用协方差分析,比较以各相关变量分组的晚期早产儿亚群之间调整后的ΔHAZ和ΔWAZ。追赶生长被定义为调整后的Δ HAZ或ΔWAZ>0.67。P<0.05被定义为具有统计学差异。研究结果1、晚期早产儿从出生(平均PMA 35.38周)至纠正足月(平均PMA 40.84周),身长增加5.58±2.05 cm,体重增加1.41±0.43 kg。2、根据Fenton参考,出生时至纠正足月时和身长和体重的平均Z分值的变化(ΔHAZ和ΔWAZ)分别为0.28和0.65。身长和体重的追赶生长现象普遍存在,可分别达到30.7%和46.2%。3、较快的HAZ增长(ΔHAZ)与男孩、出生时PMA(即出生孕周)大、母亲年龄较小及就诊时PMA较大有关;较快的WAZ增长(Δ WAZ)与男孩、宫内生长受限程度重(即SGA>AGA>LGA)、双胎及就诊时PMA较大有关。4、在对相关的协变量进行调整后,出生时PMA为36周、男孩、双胎和SGA亚组中均存在体重的追赶生长,而AGA亚组几乎达到这一标准,平均调整后Δ WAZ为0.66。尽管这些亚群都没有达到身长的追赶生长标准,但PMA为36周出生的早产儿的身长生长明显快于34周和35周出生的早产儿亚群(34周、35周和36周亚组的平均调整后Δ HAZ分别为0.10,0.22,0.38,P<0.05)。研究结论1、健康晚期早产儿从出生到纠正足月期间身长和体重的生长速度均明显高于Fenton参考,尤其是体重,其追赶生长现象普遍存在于晚期早产儿。2、健康晚期早产儿从出生到纠正足月期间的身长和体重的生长具有不同的相关围产期因素。第二部分单胎早产儿出生后前两年的生长水平和模式及其与单胎足月儿、常用的生长图表比较分析研究目的充分了解早产儿出生后早期的最佳生长模式对于改善早产儿的存活率和长期生存结局至关重要。这需要通过可靠的生长图表以密切监测和评估早产儿是否存在潜在的预示不良健康状况的异常生长,以便采取必要的干预措施改善其生长情况。目前记录早产儿生长情况的生长曲线仍不够理想,对于最合适的图表的选择仍缺乏共识。临床上常用的评估早产儿的生长参考或标准有:Fenton胎儿-婴儿生长参考(适于PMA 23-49周)、INTERGROWTH-21st国际早产儿出生后生长标准(适于PMA 27-64周)和WHO 0-5岁儿童生长标准(PMA 40周之后)。近年来的趋势是构建和使用国际性生长图表,如WHO生长标准被认为适合于所有种族背景的婴儿和儿童的生长评估,INTERGROWTH-21st国际早产儿出生后生长标准被建议用于所有早产儿从出生至PMA 64周的生长评估。然而,医学界一直担心某些人群或亚人群可能并不适合使用这些国际生长标准,若对所有人群使用同一标准可能导致对生长不良或过度生长的误诊及误治,特别是早产儿。此外,最近发表的INTERGROWTH-21st国际早产儿出生后生长标准在中国尚未得到广泛使用,其是否适合于监测和评估中国早产儿的生长尚未得到验证。为此,本研究对山东省千佛山医院出生并登记查体的单胎早产儿人群生后前2年的生长水平和模式与同中心单胎足月儿对照组、常用的生长图表进行了比较分析,以评估当地单胎早产儿出生后至纠正年龄约2岁间的生长状况是否为适宜生长,验证目前常用的或推荐的生长图表是否能充分、适当地评估其生长水平和检测异常生长(生长偏离)。研究对象和方法1、研究对象:本研究为山东省千佛山医院早产儿生长发育纵向随访研究的第二部分。从2014年1月至2017年4月间在产科出生、在儿童保健中心登记查体的795例早产儿和2012例出生时PMA为40周(40周+0天～40周+6天)的足月儿中,排除双胎、患先天性畸形和/或综合征和生长评估次数<3次的婴儿,入组301名符合条件的单胎早产儿(平均出生时PMA为34.55周)作为研究对象和1753例单胎足月儿作为对照组。2、研究方法:监测单胎早产儿和单胎足月儿从出生到PMA 156周(相当于纠正年龄2.2岁)期间的生长情况。记录每个婴儿每次体检的人体测量学数据(身长/身高、体重、头围(Head Circumference,HC)和体质指数(Body Mass Index,BMI))及其通过Fenton胎儿-婴儿生长参考、INTERGROWTH-21st国际新生儿大小标准及早产儿出生后生长标准、WHO生长标准计算的Z分值(身长/身高、体重、HC和BMI的Z分值分别记录为HAZ、WAZ、HCZ和BAZ),根据随访频率,回顾性地将数据分配到从出生到PMA 156周期间的11个年龄组:出生、40-46 周、46-52 周、52-58 周、58-64 周、64-72 周、72-84 周、84-96 周、96-112周、112-132周、132-156周(各年龄组包括最低值但不包括最高值,如40-46周指PMA≥40周&<46周)。计算各年龄组的测量人次数及PMA、体格指标的均值和标准差。通过单样本T检验(早产儿与各生长图表比较)或协方差分析(早产儿与足月儿比较),对单胎早产儿、单胎足月儿、Fenton参考、INTERGROWTH-21st标准、WHO 0-5岁儿童生长标准(2006)和中国九市七岁以下儿童体格发育调查数据(2005)的生长水平和模式进行比较。计算各年龄段出现正向偏离(Z分值>2)和负向偏离的人群(Z分值<-2)比例,与应有比例(2.3%)进行比较。P<0.05被定义为具有统计学差异。研究结果1、从PMA 40到52周,单胎早产儿调整PMA差异后的身长、体重、HC和BMI均明显高于单胎足月儿(除了 HC在PMA 40-46周,两者无统计学差异之外,其他各体格指标均有统计学差异)。从PMA 52周开始直至156周,单胎早产儿各年龄组的身长、体重、HC和BMI均值均与单胎足月儿无明显差异,即保持与单胎足月儿高度一致的生长水平和生长模式。2、从出生至PMA156周,单胎早产儿的身长/身高、体重、HC和BMI的生长水平均明显高于常用的生长参考/标准。3、使用常用的生长图表评估早产儿的生长偏离时,正向偏离的早产儿比例显著高于应有比例(2.3%),而负向偏离的早产儿比例则显著低于应有比例。研究结论1、单胎早产儿纠正足月至PMA 52周(相当于纠正3月龄)的生长高于单胎足月儿,PMA 52-156周的生长水平和模式与单胎足月儿一致。2、单胎早产儿出生后前两年的生长水平显著高于常用或推荐的生长参考/标准。3、使用常用的生长图表评估当地早产儿出生后前两年的生长可能会高估正向偏离人群,而低估负向偏离人群。第三部分双胎早产儿出生后前两年的生长水平和模式及其与单胎早产儿、常用的生长图表比较分析研究目的早产是双胎妊娠最常见的新生儿并发症,半数以上的双胎妊娠可发生早产,而早产儿中双胎的比例可达1/5左右。因而,双胎早产儿是双胎群体和早产儿群体中的重要的交叉人群,兼具两个群体的特点,可能又具有其未知的自身特征。目前单独就双胎早产儿群体出生后的生长水平和模式进行系统跟踪随访的研究尚很匮乏。由于妊娠后期减慢的宫内生长速度和胎龄缩短(特别是早产)的共同作用,是目前所普遍认知的双胎婴儿的出生体重、身长小于单胎的重要原因。双胎早产儿兼具了双胎的宫内生长受限及早产的胎龄不足,与单胎足月儿相比,其出生时的生长不足尤为明显。而与同是胎龄不足的单胎早产儿相比,双胎早产儿出生时的生长不足基本上可归因于宫内生长受限,单纯的宫内生长受限对双胎早产儿的影响程度及其持续时间,目前尚无定论。此外,因大多数高质量的生长曲线都是基于单胎足月婴儿的生长构建的,这些生长参考/标准是否适用于监测双胎早产儿的生长,亦没有明确的结论。为此,本研究对双胎早产儿出生至纠正年龄约2岁期间的生长进行随访监测,并将其与同中心单胎早产儿及常用的国际生长图表及进行比较,旨在了解双胎早产儿各体格指标的生长水平及模式与单胎早产儿有无差异,尤其是双胎早产儿何时能去除宫内生长受限的影响,追赶上单胎早产儿水平;评估目前常用的或推荐的生长图表是否能充分、适当地评估双胎早产儿生长,确定是否需要单独对双胎早产儿构建出生后的生长曲线。研究对象和方法1、研究对象:本研究为山东省千佛山医院早产儿生长发育纵向随访研究的第三部分。从2014年1月至2017年4月间在产科出生、在儿童保健科登记查体的795例早产儿中,排除先天性畸形和/或综合征婴儿和生长评估次数<3次的婴儿,入组112例双胎早产儿(56对,平均出生时PMA为35.07周)作为研究对象和301例单胎早产儿(平均出生时PMA为34.55周)作为对照组。2、研究方法:监测双胎早产儿和单胎早产儿从出生到PMA 156周(相当于2.2岁)期间的生长情况。记录每个婴儿的人体测量学数据(身长/身高、体重、HC和BMI)及其通过Fenton胎儿-婴儿生长参考、INTERGROWTH-21st国际新生儿大小标准及早产儿生后生长标准、WHO 0-5岁儿童生长标准计算的Z分值(身长/身高、体重、HC和BMI的Z分值分别记录为HAZ、WAZ、HCZ和BAZ)。根据随访频率,将这些数据回顾性地分配到从出生到PMA 156周间的11个年龄组:出生、40-46 周、46-52 周、52-58 周、58-64 周、64-72 周、72-84 周、84-96周、96-112周、112-132周、132-156周(各年龄组包括最低值但不包括最高值,如40-46周指PMA≥40周&<46周)。统计双胎早产儿组及单胎早产儿对照组的各年龄组的测量人次数、PMA及体格指标的平均值及标准差,并通过独立样本T检验或协方差分析比较两组间各年龄段的生长水平差异。P<0.05被定义为具有统计学差异。研究结果1、从出生至PMA 156周,以协方差分析去除出生时PMA差异的影响,则出生时双胎早产男孩体重及身长均小于单胎男孩,其余各年龄组双胎早产男孩与单胎早产男孩的平均PMA及各体格指标(身长/身高、体重、HC和BMI)均无统计学差异(P>0.05);双胎和单胎早产女孩各年龄组PMA无统计学差异,而双胎早产女孩的HC高于单胎女孩,且多数年龄组间具有统计学差异(PMA 40-46 周、58-64 周、64-72 周、84-96 周、112-132 周、132-156 周,P 均<0.05),其余体格指标(身长/身高、体重和BMI)在各年龄组均无统计学差异(P>0.05)。2、与常用的生长图表比较:1)出生时,虽双胎早产儿的平均PMA大于单胎早产儿(P<0.05),但双胎早产儿HAZ和WAZ均小于单胎早产儿:根据Fenton参考,双胎和单胎早产儿的HAZ分别为:-0.02(0.76),0.40(1.00),P<0.05;WAZ 分别为:-0.28(0.73),0.04(1.04),P<0.05。根据 INTERGROWTH-21st新生儿大小标准,双胎和单胎早产儿的HAZ分别为:0.26(1.00),0.74(1.19),P<0.05;WAZ 分别为:0.03(0.79),0.35(1.09),P<0.05;2)PMA 40-156 周,各年龄组双胎和单胎早产儿的生长水平均高于各常用国际标准,因各生长指标的Z分值均明显>0。研究结论1、与单胎早产儿相比,双胎早产儿出生时的生长不足至纠正足月时已完全纠正(达到单胎早产儿水平)。2、PMA 40-156周,双胎早产儿与单胎早产儿的身长/身高、体重及BMI具有相似的生长水平和生长模式(男孩及女孩),但双胎早产女孩的头围较单胎早产儿大,男孩的头围则相似。3、PMA40-156周,双胎早产儿各体格指标水平明显高于各常用的或推荐的生长标准/参考。