药物靶向递送改变了传统药物的代谢动力学、药效、毒性、免疫源性等,特别是纳米药物的研究,更是提高了药物的稳定性、病灶渗透性、生物安全性等,达到了良好的治疗效果。随着研究的深入,人们亦发现纳米药物靶向性低、响应释放不具有特异性、释放速度不受控制等问题,特别是在糖尿病血糖控制及肿瘤治疗领域。因此,在血糖控制上,巫需一种能够对血糖快速响应、闭环释放的控制释放体系,实现血糖快速、长期稳定控制;在肿瘤治疗上,需要能够提高药物递送效率,减少毒副作用,进一步提高治疗效果的载药体系。智能响应性释放是载体能够对外部环境的刺激,如pH、温度、压力变化等做出反应,通过改变自身大分子结构或状态,改变其物理、化学性质,实现相应的功能。而生物大分子因其能够模拟正常生理活动对各种刺激产生反应,甚至介导细胞免疫,而被大量应用于疾病预防、治疗和诊断。本论文基于生物大分子设计智能响应载药体系,并围绕胰岛素释放及肿瘤治疗开展研究。包括血糖快速智能响应控制释放及肿瘤药物智能靶向递送研究,具体如下:(1)糖尿病的理想治疗方法是能够模拟正常胰岛素分泌,实现响应血糖浓度变化的开关释放。现有的胰岛素输送系统对血糖水平(BGL)的变化反应缓慢,胰岛素的释放严重滞后于血糖的变化,不能达到平稳控制血糖的要求。本部分研究构建了 一种葡萄糖氧化酶修饰的红细胞并进行狹岛素包载的载药体系(GOx-INS-ER),可以对血糖快速响应、闭环释放胰岛素。在这一体系中,当血糖升高时,GOx-INS-ER表面的GOx将血液中葡萄糖分解产生过氧化氢,并在载药红细胞表面形成过氧化氢富集区,进而使得红细胞膜孔道迅速打开,释放胰岛素;当血糖降低,产生的过氧化氢减少,红细胞膜孔道关闭,停止释放胰岛素。当血糖再次升高,重复上述血糖响应闭环循环,实现闭环智能释放控制血糖。糖尿病模型动物实验中,GOx-INS-ER能够智能响应血糖,一次给药能够控制血糖水平在正常范围(3.9-6.1 mmol/L)长达9天,且无副作用。葡萄糖酶修饰红细胞载药体系实现血糖智能响应的策略为载药控制释放提供了新思路。(2)光动力治疗(PDT)是一种以消耗氧气释放活性氧,达到精准、高效治疗肿瘤的方法。但是由于肿瘤中心乏氧,导致PDT疗效下降。本部分研究中构建了一种明胶包载阿托伐酰及吲哚箐绿(Ato-ICG@GNPs)的载药体系,用于肿瘤PDT治疗。这一复合体系能够对肿瘤微环境中的基质金属肽酶2(MMP-2)响应,并逐步分解明胶载药体系,实现药物的肿瘤靶向递送和响应式释放。与以往的方法不同是,本部分研究中采用抑制肿瘤细胞的内在氧气消耗解决乏氧。靶向释放到肿瘤区域的阿托伐酿能够有效地抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化活性,降低细胞对氧气的消耗,进而为吲咮箐绿的光动力治疗争取了充足的氧气,杀伤肿瘤。通过流式细胞术、免疫染色、micro-PET成像等方法验证了本载药体系具有良好的靶向释放及克服乏氧的效果。Ato-ICG@GNPs在抗肿瘤治疗中具有良好的生物相容性。我们希望这样的靶向载药及解决乏氧的策略能够为现有的临床试验研究提供前期研究数据。(3)肿瘤放疗在控制和消除肿瘤中起着卓越的疗效,但在肿瘤放疗过程中,乏氧等因素降低了肿瘤对放疗的易感性。而大剂量的X射线在杀伤肿瘤细胞的同时,也破坏了正常组织。在本部分研究中,我们构建了一种血小板载药体系包载阿托伐醌和纳米金粒子体系(Ato-Au@Pt),采用提高肿瘤细胞对放疗“易感性”的策略,在低剂量X射线(2 Gy)下,达到高效杀伤肿瘤的目的。Ato-Au@Pt经静脉注射入血管,血小板“外衣”能够延长阿托伐醌和纳米金体内长循环时间;当到达肿瘤部位,血小板被激活、变形、聚集,并释放阿托伐醌及纳米金进入肿瘤细胞。阿托伐酿能够降低细胞活力,抑制肿瘤细胞的呼吸,降低肿瘤组织的氧消耗量,缓解肿瘤乏氧。纳米金发挥放疗增敏作用,联合提高了肿瘤细胞对放疗的易感性,实现低剂量(2 Gy)放疗剂量下,彻底杀死肿瘤。我们希望这种提高肿瘤细胞放疗易感性的策略为未来肿瘤治疗实践中提供一个新的治疗策略,发挥更大的作用。