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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)(简称肝癌)是世界最常见的恶性肿瘤之一。其死亡率在我国恶性肿瘤中则已位列第2位。肝癌预后很差，总的5年生存率不到5％。而预后差的一个重要原因就是多数患者未能早期发现、早期诊断从而错失了早期有效治疗时机。所以如何早期发现和诊断是提高肝癌患者治疗效果的关键之一。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是目前唯一广泛运用于临床的肝癌血清诊断标志物。但是只有约2/3的患者血清AFP升高，小肝癌患者伴血清AFP升高的比例更低，而且部分慢性肝炎患者和肝硬化患者均伴有血清AFP的非特异性升高。因此，寻找新的特异性及敏感性更高的血清肿瘤指标，对肝癌尤其是．AFP阴性肝癌和小肝癌的诊断具有重要的意义。
本课题选取前期工作中应用基因芯片技术筛选出的肝癌候选诊断指标midkine(MDK)作为血清标志物，通过对大样本量肝癌、肝脏良性肿瘤、肝硬化和其他消化道肿瘤患者以及正常人血清中midkine表达水平检测，单独或与AFP联合进行比较分析，探讨其作为新的肝癌早期诊断指标的准确率和可行性，以期进一步提高肝癌、特别是AFP阴性肝癌和小肝癌的早期诊断率，改善其预后。
方法
收集177例肝癌、47例肝脏良性肿瘤(包括肝血管瘤31例、局灶结节状增生4例、血管平滑肌脂肪瘤4例、肝囊肿5例及炎性假瘤、增生性结节、错构瘤各1例)、49例其它消化道恶性肿瘤(包括胃癌20例、结直肠癌19例、胰腺癌7例和胆管癌、胆囊癌、十二指肠癌各1例)患者术前血清标本以及48例肝硬化血清标本和49例正常人血清标本。应用ELISA方法测定上述血清标本中midkine和AFP的表达水平，通过诊断试验并与临床、病理资料进行对照，评价midkine单独或与AFP联合对肝癌尤其是AFP阴性肝癌和小肝癌的诊断价值。
结果
1．血清AFP单独检测(>20ng/ml为阳性)对肝癌的诊断灵敏度为66.7％，特异度为79.3％；肝硬化患者阳性率为70.8％，小肝癌阳性率为57.8％。以血清AFP≥410ng/ml为阳性，诊断灵敏度为45.8％，特异度为96.9％；肝硬化患者阳性率为10.4％，小肝癌阳性率为32.5％。
2．肝癌、肝良性肿瘤、肝硬化、其它消化道癌患者的血清midkine水平均显著高于正常人。其中肝癌患者最高，其次是肝良性肿瘤患者，然后是肝硬化及其他消化道癌患者。血清midkine水平与TNM分期、肿瘤数目等无关，与肿瘤大小相关，而且与AFP水平无相关性。
3．血清MDK单独检测(最佳诊断阈值为739.5pg/ml)对肝癌的诊断灵敏度为83.6％，特异度为81.9％。与血清AFP单独检测相比较，其灵敏度和诊断指数均高于AFP，只有在取AFP以410ng/ml为阈值时MDK单独检测的特异度不如AFP。
4．血清MDK单独检测对AFP阴性肝癌、小肝癌诊断的灵敏度和特异度均较高：AFP阴性肝癌(AFP≤20ng/ml)的灵敏度为84.7％；小肝癌灵敏度为78.3％。特异度均为79.2％。
5．血清MDK联合AFP检测诊断肝癌的灵敏度为94.9％，特异度为63.7％。无论AFP取20ng/ml还是410ng/ml为阈值，联合检测诊断肝癌的特异度均不如AFP，但其灵敏度和准确性都要高于AFP单独检测；同时联合检测的灵敏度也高于MDK单独检测，但其特异度低于MDK(AFP取20ng/ml为阈值)或与之相当(AFP取410ng/ml为阈值)，诊断指数亦相当。
6．血清MDK联合AFP检测诊断小肝癌的灵敏度可高达85.5％，特异度为79.2％，阳性预测准确率和阴性预测准确率分别为87.7％和76％。
7．以“血清midkine≥739.5pg/ml或AFP>20ng/ml”作为肝癌的诊断指标，肝癌组的阳性率为94.9％，明显高于其他4组，可用于肝癌的初筛；以“血清midkine≥739.5pg/ml且AFP>20ng/ml”作为肝癌的诊断指标，肝癌组的阳性率只有55.4％，但特异性几乎为100％，而其他4组病例阳性率都是0％，可用于肝癌的确诊。
结论
1．AFP单独检测对肝癌诊断特异性高，但敏感性低。
2．MDK单独检测对肝癌诊断敏感性高，但特异性低(与AFP取最佳阈值410ng/ml时相比较)或相当(AFP取20ng/ml为诊断阈值时)。
3．MDK单独检测对小肝癌和AFP阴性肝癌的诊断有重要作用，可以弥补AFP的不足。
4．MDK联合AFP检测可以提高肝癌诊断的敏感性和特异性，特别是对小肝癌和AFP阴性肝癌。
5．“血清midkine≥739.5pg/ml或AFP>20ng/ml”可作为肝癌的初筛指标；“血清midkine≥739.5pg/ml且AFP>20ng/ml”可作为肝癌的确诊指标。