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Presenilin 1 (PS1)最早被人们熟知是作为Y分泌酶的组成成分,参与淀粉样蛋白Aβ的产生,其基因突变会导致大量毒性片段Aβ在神经元周围沉积并最终引发一种常见的老年性痴呆类疾病——阿尔茨海默症(AD)。近年来,随着人们对PS1蛋白的研究逐渐深入,发现PS1并不像想象中的简单。在PS1/PS2条件性双敲鼠(PS conditional knockout,PS cDKO)中,显示出不依赖Aβ沉积而出现的神经退行性疾病症状(如早期的神经细胞凋亡等),这提示我们PS1缺失引发的AD症状存在着除Ap之外的分子途径。检测AD病人脑组织和PS基因突变的小鼠发现,钙代谢紊乱是出现在发病早期的病理现象,而内质网在调控胞内钙离子浓度方面发挥主要作用。PS1作为一类含有9个跨膜结构域的膜蛋白分子,主要定位于内质网和高尔基体,其作为膜上的钙漏通道,具有维持胞内钙稳态平衡的功能,因此PS1蛋白与内质网功能之间存在紧密的联系。在我们前期的研究中发现,PS1功能缺失可以通过线粒体凋亡通路PARL-OPA1触发神经细胞凋亡。为了进一步揭示PS1缺失与内质网相关信号通路的分子机制,探究PS1/PS2条件性双敲鼠中神经元凋亡现象背后的分子基础,本研究通过构建PSl瞬时干扰的SH-SY5Y细胞模型,发现PS1缺失可以引起内质网应激,并启动非折叠蛋白响应(unfolded protein response,UPR),其缓解应激的途径主要是通过PERK和ATF6通路。对胞内钙离子浓度检测的实验结果显示,PS1缺失细胞钙离子浓度明显低于正常水平,说明PS1的缺失能够引起胞内钙稳态失衡,这可能是引起内质网应激的潜在因素之一。在PS1缺失细胞添加内质网应激诱导物(Tunicamycin,衣霉素)的细胞模型中,其UPR响应相比正常细胞的UPR响应程度有所抑制,说明PS1缺失细胞抵御内质网应激的保护性功能趋弱,细胞面对凋亡诱导因素时,更易于凋亡。在细胞凋亡方面,PS1缺失细胞的凋亡比率明显高于WT水平；用化学应激诱导物进一步处理两组细胞发现,PSl缺失细胞相对于WT细胞,凋亡比率进一步提高。检测内质网应激相关凋亡蛋白发现,PS1缺失通过内质网引起细胞凋亡与CHOP途径有直接关系。本课题运用siRNA干扰技术,qPCR基因检测,Western blot蛋白检测,TUNEL法标记细胞凋亡等技术较为深入的探究了PS1蛋白与内质网功能的相关性,证实PS1缺失可以通过内质网应激途径引发细胞凋亡,且凋亡通路主要通过PERK-ATF4-CHOP途径。以上实验结果为PS1功能与AD在神经细胞凋亡方面的发病机制提供了可能的分子基础,为PS1生理功能的深入研究提出了新思路。