目的1.在“聚证理论”和“同病类证”思想的指导下,观察并总结代谢综合征微量白蛋白尿症患者的中医临床证候特点。2.观察在常规应用化学药物治疗基础上加载益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症的临床疗效,并分析其与改善胰岛素抵抗,纠正脂肪异常分布的关系。3.观察在常规应用化学药物治疗基础上加载益气化聚清利方对代谢综合征微量白蛋白尿症患者代谢综合征相关组分疾病和组分数的影响。4.观察在常规应用化学药物治疗基础上加载益气化聚清利方对代谢综合征微量白蛋白尿症患者相关临床症状的影响。5.从调节相关脂肪细胞因子、炎症因子、纤溶系统功能、氧化应激因子及血管内皮功能因子等方面探讨益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症患者可能的作用机制。方法1.代谢综合征微量白蛋白尿症患者的中医临床证候特点收集复旦大学附属华山医院中西医结合代谢综合征专科门诊和上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌代谢科门诊及病房符合代谢综合征微量白蛋白尿症的患者100例。观察临床表现,记录常见症状,统计各种症状出现的频率。在“聚证理论”和“同病类证”思想的指导下,结合课题组前期的工作,总结代谢综合征微量白蛋白尿症患者的中医临床证候特点。2.观察益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症的临床疗效将上述100例代谢综合征微量白蛋白尿症患者按照随机数字表法,分为治疗组(益气化聚清利方+常规西药,Chinese herb formula,CHF组)50例与对照组(安慰剂+常规西药,control组)50例。两组疗程均为12周。观察并比较两组治疗前后尿微量白蛋白(microalbuminuria, MA)、尿微量白蛋白比肌酐(urinaryalbumin-to-creatinine ratio、24小时尿蛋白定量(24hour total urinary protein,24hTP).尿转铁蛋白、尿β2微球蛋白、体重指数(body mass index, BMI)、腰围(waist circumference, WC)、腰臀比(waist-to-hip rat, WHR)、胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2小时血糖(2h postprandial plasma glucose,2hPPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbAlc)、空腹胰岛素(fasting plasma insulin, FPI)、总胆固醇(Total cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglycerides, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、收缩压(systolic pressure, SBP)、舒张压(diastolic pressure, DBP)、平均动脉压(mean artery pressure, MAP)的变化；比较两组治疗微量白蛋白尿的总有效率及微量白蛋白尿的转阴率；比较两组治疗前后代谢综合征组分疾病的转化率、组分数及平均组分数的变化；观察两组治疗前后主要中医证候积分的变化,比较两组治疗前后主要中医症状的疗效。3.益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症的机制探讨选择上述50例治疗组与50例对照组代谢综合征微量白蛋白尿症患者,空腹抽取静脉血,采用采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)分别检测两组治疗前后血液样本中的脂联素、瘦素、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、肿瘤坏死因子-a(Tumor necrosos factor alpha, TNF-α)、介素-6(Interleukin-6. IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(Monocvte chemoattratctant protein-1, MCP-1)、纤溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)、组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA).纤维蛋白原、细胞间黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)、内皮素-1(Endothelin-1, ET-1)、不对称二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine. ADMA)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-phostaglandin F1α,6-k-PGF1a)、8-异前列腺素F2a(8-iso-Prostaglandin F2α,8-isoPGF2a)的含量。比较两组治疗前后上述细胞因子的变化。分别采用简单线性相关分析和多元逐步回归分析法,分析CHF组中尿微量白蛋白比肌酐的变化率与体重指数、腰围、腰臀比,胰岛素抵抗指数、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、餐后2小时胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、收缩压、舒张压等指标变化率的相关性；并分析尿微量白蛋白比肌酐的变化率与上述细胞因子的变化率之间的相关性。结果1.代谢综合征微量白蛋白尿症患者的中医临床证候特点100例代谢综合征微量白蛋白尿患者中,出现频率最高的前5个中医临床症状依次为形体肥胖、气短乏力、肢体困重、自汗、脘腹胀满,其他出现频次较多的中医临床症状有口渴喜饮、尿中泡沫、腰酸、肢麻刺痛、口苦咽干、头晕目眩。出现的舌象包括舌红、舌胖大、舌边齿痕、苔白腻等,其中出现频次较多的有舌红、舌胖大、舌边齿痕、舌暗、苔白、苔腻。出现的脉象包括有弦脉、细脉、滑脉、数脉等,其中出现频次较多依次为弦脉、细脉、滑脉、沉脉。2.益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症的临床疗效1)两组治疗前后BMI、腰围、腰臀比及HOMA-IR的比较CHF组治疗前后BMI、腰围及腰臀比都有明显下降,都有显著差异(P<0.01),而对照组治疗前后BMI、腰围及腰臀比无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比较,CHF组BMI、腰围及腰臀比与对照组差异也有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。进一步对男性和女性的腰围及腰臀比分别统计,CHF组治疗前后男性和女性的腰围及腰臀比均较治疗前有明显下降,差异都有统计学意义(P<0.01),而对照组治疗前后男性和女性的腰围及腰臀比均无统计学差异(P>0.05),两组治疗后相比较,CHF组男性和女性的腰围及腰臀比分别与对照组男性和女性腰围及腰臀比的差异也都有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后HOMA-IR都较治疗前有所下降,差异有统计学意义(P<0.05, P<0.01), CHF组较对照组能进一步降低HOMA-IR,差异都有统计学意义(P<0.05)。2)两组治疗前后FPG、2hPPG及HbAlc的比较两组治疗后FPG、2hPPG、HbAlc均比治疗前有明显降低(P<0.01,P<0.05)；两组治疗后相比较,CHF组比对照组的FPG、2hPPG、HbAlc下降更为显著,有统计学差异(P<0.05)。3)两组治疗前后TC、TG、LDL-C及HDL-C的比较两组治疗后TC、LDL-C都较治疗前有所下降(P<0.01),但两组治疗后TC、LDL-C相比,无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后TG都较治疗前有所下降(P<0.01), CHF组较对照组的TG下降更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。CHF组治疗后HDL有明显上升,较治疗前有统计学差异(P<0.01),而对照组治疗前后HDL无统计学意义(P>0.05),但两组治疗后的HDL-C相比较无统计学意义(P>0.05)。进一步对TG/HDL-C的比值进行分析,两组治疗后TG/HDL-C都较治疗前有所下降(P<0.01), CHF组较对照组能进一步降低TG/HDL-C的比值,差异有统计学意义(P<0.05)。4)两组治疗前后MA、UACR、24hTP、尿转铁蛋白及尿β2微球蛋白的比较两组治疗后UACR都较治疗前有所下降(P<0.01, P<0.05), CHF组较对照组MA、UACR下降更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。CHF组24hTP较治疗前有明显下降(P<0.01),而对照组24hTP则无明显下降,治疗后CHF组与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后尿转铁蛋白都较治疗前有所下降(P<0.01,P<0.05),但两组治疗后相比,无明显统计学差异。两组治疗后尿β2微球蛋白都较治疗前有明显下降,CHF组较对照组尿β2微球蛋白有进一步的降低(P<0.05)。5)两组治疗前后SBP、DBP及MAP的比较与治疗前相比,两组治疗后SBP均有所下降,差异有统计学意义(P<0.01),两组治疗后相比,CHF组能进一步降低SBP,疗效优于对照组(P<0.01)。两组治疗后DBP均较治疗前有所下降,有统计学差异(P<0.05,P<0.01),但两组治疗后DBP相比,无统计学差异(P>0.05)。与治疗前相比,两组治疗后MAP均有所下降,差异有统计学意义(P<0.01),两组治疗后相比,CHF组能进一步降低MAP,疗效优于对照组(P<0.05)。6)两组治疗MAU疗效的比较两组患者治疗MAU疗效相比较,CHF组50例,显效26例,有效12例,无效12例,总有效率76.0%：对照组50例,显效16例,有效7例,无效27例,总有效率46.0%。CHF组总有效率明显高于对照组(x2=9.466,P<0.01)。7)两组患者治疗后MAU转化率的比较两组患者治疗后MAU转化率相比较,CHF组有14例MAU完全转阴,33例维持MAU,3例进展为大量白蛋白尿；对照组有5例MAU完全转阴,40例维持MAU,5例进展为大量白蛋白尿。两组MAU转阴率相比,CHF组明显高于对照组(x2=10.048,P<0.01)。8)两组治疗前后MetS各组分疾病阳性率的比较两组.治疗后相比,CHF组的中心性肥胖、高TG、低HDL、高血压及糖尿病的未控制病例数都低于对照组,其中中心性肥胖的阳性率下降了58%,下降幅度明显优于对照组(P<0.01)；高血压的未控制例数下降了58%,明显优于对照组(P<0.05)、糖尿病的未控制例数下降了20%,也优于对照组(P<0.05)。9)两组治疗前后MetS组分数及平均组分数的比较两组治疗后MetS的组分数都有明显下降,但CHF组患者组分数的下降更为显著。CHF组治疗后无1例患者具有5种组分,有4个组分的患者也明显减少,3个组分以下的患者明显增多,其中有2例患者组分为0；而对照组治疗后仍有5例患者有5个组分,3个组分以下的患者明显少于对照组,且无1例患者是0组分。CHF组患者的组分平均值从治疗前的4.08+0.76降为治疗后的2.62+0.86(P<0.01),而对照组则从治疗前的4.15+0.75降为治疗后的3.47+0.84(P<0.01),治疗后CHF组的平均组分数明显小于对照组(P<0.01)。10)两组治疗前后中医主要证候积分的比较治疗后CHF组聚证主证的中医症候积分都较治疗前有明显减少(P<0.05,P<0.01),对照组治疗前后无明显变化(p>0.05)。CHF组治疗后聚证主证总积分比治疗前明显下降,有显著性差异(P<0.01),对照组治疗前后聚证主证总积分无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组聚证主证总积分较对照组明显降低,差异有统计学意义(P<0.01)。11)两组患者主要中医证候疗效的比较CHF组常见症状中医证候积分的总有效率为78.0%,对照组常见症状中医证候积分的总有效率为13.2%,二者相比有显著性差异(P<0.001)。3.益气化聚清利方治疗代谢综合征微量白蛋白尿症的机制探讨3.1益气化聚清利方对脂肪细胞因子及相关炎症因子的影响1)益气化聚清利方对脂联素水平的影响CHF组治疗后患者体内脂联素水平显著上升,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步提高脂联素水平,差异有统计学意义(P<0.05)。2)益气化聚清利方对瘦素水平的影响两组治疗后患者体内瘦素水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低瘦素水平(P<0.01)。3)益气化聚清利方对hs-CRP水平的影响两组治疗后患者体内hs-CRP水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低hs-CRP水平(P<0.01)。4)益气化聚清利方对TNF-α水平的影响两组治疗后患肯体内TNF-α水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低TNF-α水平(P<0.05)。5)益气化聚清利方对IL-6水平的影响CHF组治疗后患者体内IL-6水平明显下降,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组IL-6水平明显降低(P<0.01)。6)益气化聚清利方对MCP-1水平的影响两组治疗后患者体内MCP-1水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低MCP-1水平(P<0.05)。3.2益气化聚清利方对纤溶系统的作用1)益气化聚清利方对PAI-1水平的影响CHF组治疗后患者体内PAI-1水平明显下降,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组PAI-1水平明显降低(P<0.05)。2)益气化聚清利方对t-PA水平的影响CHF组治疗后患者体内t-PA水平明显上升,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组t-PA水平明显降低(P<0.05)。3)益气化聚清利方对纤维蛋白原水平的影响CHF组治疗后患者体内纤维蛋白原水平明显下降,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组纤维蛋白原水平明显降低(P<0.05)。3.3益气化聚清利方对黏附分子的影响1)益气化聚清利方对ICAM-1的作用两组治疗后患者体内ICAM-1水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低ICAM-1水平(P<0.05)。2)益气化聚清利方对VCAM-1的作用两组治疗后患者体内VCAM-1水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低VCAM-1水平(P<0.05)。3.4益气化聚清利方对血管内皮功能因子的影响1)益气化聚清利方对NO的作用两组治疗后患者体内NO水平都较治疗前有所上升,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步上调NO水平(P<0.05)。2)益气化聚清利方对ET-1的作用两组治疗后患者体内ET-1水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低ET-1水平(P<0.05)。3)益气化聚清利方对ADMA的作用两组治疗后患者体内ADMA水平都较治疗前有所下降,治疗前后有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步降低ADMA水平(P<0.05)。3.5益气化聚清利方对氧化应激因子的影响1)益气化聚清利方对6-k-PGF1α的作用CHF组治疗后患者体内6-k-PGF1α水平显著上升,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步提高6-k-PGF1α水平,差异有统计学意义(P<0.05)。2）益气化聚清利方对8-isoPGF2α的作用CHF组治疗后患者体内8-isoPGF2α水平显著下降,治疗前后有统计学差异(P<0.01)。对照组治疗前后无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后相比,CHF组较对照组能进一步下调8-isoPGF2α水平,差异有统计学意义(P<0.05)。3.6CHF组UACR的变化率与相关指标参数变化率之间的相关性分析相关性分析显示UACR的变化率与腰围的变化率呈正相关(r=0.691,P<0.001),与腰臀比的变化率呈正相关(r=0.677,P<0.001),与HOMA-IR的变化率呈正相关(r=0.502,P<0.001)。在血压、血脂、血糖方面,相关性分析显示UACR的变化率与SBP的变化率呈正相关(r=0.617,P<0.0.01),与FPG的变化率呈正相关(r=0.344,P<0.05),与PPG的变化率呈正相关(r=0.494,P<0.001),与HbAlc的变化率呈正相关(r=0.477,P<0.001)。在脂肪细胞因子及相关炎症因子方面,相关性分析显示UACR的变化率与脂联素的变化率呈负相关(r=-0.724,P<0.001),与瘦素的变化率呈止相关(r=0.501,P<0.001）,与TNF-α的变化率呈正相关(r=0.590.P<0.001)。在反映内皮功能相关指标方面,相关性分析显示UACR的变化率与NO的变化率呈负相关(r=-0.580.P<0.001),与ET-1的变化率呈正相关(r=0.366,P<0.01),与ADMA的变化率呈正相关(r=0.680,P<0.001)。以UACR的变化率为应变量,以上述相关指标参数为白变量,采用逐步回归法进行多元线性回归显示,脂联素的变化率和瘦素的变化率仍然与UACR的变化率相关。结论1.代谢综合征微量白蛋白尿症患者的中医证候是在代谢综合征主证聚证基础上伴有热邪伤肾、湿浊内蕴,瘀血阻络而致肾气不固,精微下泄,可辨为聚证的“肾气不固”类证。2.在常规应用化学药物降糖、降压和调脂治疗基础上加载益气化聚清利方,实行中西医结合治疗代谢综合征微量白蛋白尿症,能有效控制微量白蛋白尿的进展。3.在常规应用化学药物降糖、降压和调脂治疗治疗基础上加载益气化聚清利方,在进一步控制血糖、血压、血脂的的同时,能有效改善临床症状,并能对代谢综合征的多种心血管风险发挥综合干预的作用。4.益气化聚清利方减少微量白蛋白尿与改善胰岛素抵抗和纠正脂肪异常分布密切相关。5.益气化聚清利方能分别从改善脂肪组织的内分泌功能,调节相关脂肪细胞因子的表达,减轻炎症反应和氧化应激,纠正纤溶功能紊乱、改善内皮细胞功能等多种途径推动气化功能,消散留驻体内的郁热、湿浊、瘀血等病邪,起到固肾清利,控制微量白蛋白尿的作用。