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目的:免疫性疾病主要包括自身免疫性疾病和器官排斥反应,是由于机体免疫系统对于机体的一类过度反应,给患者带来了诸多痛苦。因此,免疫抑制剂的出现给患者带来了福音,免疫抑制剂是一类通过抑制T淋巴细胞与B淋巴细胞的增殖与功能而发挥作用的药物。但目前的免疫抑制药物存在活性差、毒副作用大、治疗窗窄等问题。因此研究开发更多高效、低毒的新型免疫抑制药物一直是一项艰巨的任务。土槿乙酸（Pseudolaric acid B）是从土槿皮中提取得到的一类具有以特殊薁类结构为母核、内脂环、共轭双烯侧链的罕见二萜类化合物。土槿乙酸的结构特殊性决定了其作用的特殊性,经研究发现土槿乙酸具有较强的抗真菌、抗生育、抗肿瘤活性等作用。本课题组经过了多次的研究发现,土槿乙酸对淋巴细胞具有特殊的抑制作用,由此进一步合成了一些活性较好的衍生物,尤其是酯类与酰胺类衍生物。本实验在前期研究的基础上,选用较为简单易行的方法,合成系列酯类与酰胺类衍生物,希望得到系列高效、低毒、高选择性的化合物。并进一步研究土槿乙酸共轭双烯侧链的选择性还原条件,以得到系列具有较好免疫抑制活性的选择性还原衍生物。内容:本文主要利用药物的拼合原理和利宾斯基五原则为指导,以土槿乙酸为原料合成了三个系列目标化合物。首先在土槿乙酸的C-18位成酯,成酰胺类衍生物,将得到的化合物经药理活性检测,并讨论构效关系。然后对部分土槿乙酸衍生物进行三个双键进行完全氢化还原,得到六氢还原产物。接着摸索土槿乙酸共轭双烯侧链的选择性还原条件,期望得到选择性还原产物。方法:1以土槿乙酸为原料,将土槿乙酸与缩合剂缩合后与醇反应,得到土槿乙酸酯类衍生物。2以土槿乙酸为原料,直接通过缩合剂与胺类化合物反应,得到土槿乙酸酰胺类衍生物。3以土槿乙酸衍生物为原料对其分子中的三个双键进行氢化还原。4以山梨酸为先导化合物,探索了选择性共轭双烯的选择性还原条件,并试用于土槿乙酸选择性还原。5采用MTT法检测土槿乙酸衍生物对小鼠T、B淋巴细胞的增殖抑制作用及毒性作用。结果:共合成了3个系列化合物,其中土槿乙酸成酯类衍生物7个,土槿乙酸酰胺类衍生物11个,得到的以上化合物分别经过了1H-NMR、HR-ESI-MS和13C-NMR进行确认,18个化合物均未见文献报道,体外免疫抑制活性筛选显示目标化合物A3,A4,B2,B6,B9是对小鼠T、B淋巴细胞增殖抑制活性较好,对正常细胞毒性较低。土槿乙酸氢化还原衍生物6个,目标化合物的结构均经过1H-NMR,ESI-MS进行了初步确认。有选出了土槿乙酸共轭双烯侧链选择性还原条件,在离子液体中,采用乙酰丙酮钯催化氢化,能够选择性还原山梨酸（已二烯酸）中共轭双键中的末位双键,并试用于还原土槿乙酸双键中的13、14位的双键。结论:共合成了3个系列化合物,24个目标化合物,均未见文献报道。A系列酯类衍生物中A3,A4对T,B淋巴细胞增殖抑制活性较好,且对正常细胞毒性较低的。A2,A5,A7对T淋巴细胞增殖抑制活性较好,且优于土槿乙酸。A5,A6,A7对于B淋巴细胞增殖抑制活性也有较大的提高。B系列酰胺类衍生物,其中B2,B6,B9是较为理想的高效、低毒、高选择性衍生物。B1,B5,B7类衍生物对T淋巴细胞增殖活性抑制也好于土槿乙酸。B8,B9对B淋巴细胞增殖活性抑制也有了较好的提高。对于含F取代的酯类衍生物和酰胺类衍生物对T,B淋巴细胞的免疫抑制活性增加明显,下步实验可以考虑更多含F类侧链取代。合成了6个土槿乙酸氢化还原衍生物,有利于探讨双键对免疫抑制活性的影响。以乙酰丙酮钯为催化剂,在离子液体中能够选择性还原共轭双烯侧链。