【摘 要】
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在真核细胞中,内质网是最为丰富的膜性细胞器,不仅负责胞内钙离子的稳态调节,而且是膜蛋白和分泌蛋白折叠加工、糖脂合成及其转运的重要场所。当蛋白质合成折叠的负荷超出内质网的加工能力,或者错误折叠蛋白的过度积累都会引发内质网应激,从而激活细胞的未折叠蛋白响应。内质网跨膜蛋白IRE1α、PERK和ATF6介导三条经典的未折叠蛋白响应通路,在缓解内质网应激、维持细胞功能稳态、调控细胞生死命运等过程中发挥至关
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在真核细胞中,内质网是最为丰富的膜性细胞器,不仅负责胞内钙离子的稳态调节,而且是膜蛋白和分泌蛋白折叠加工、糖脂合成及其转运的重要场所。当蛋白质合成折叠的负荷超出内质网的加工能力,或者错误折叠蛋白的过度积累都会引发内质网应激,从而激活细胞的未折叠蛋白响应。内质网跨膜蛋白IRE1α、PERK和ATF6介导三条经典的未折叠蛋白响应通路,在缓解内质网应激、维持细胞功能稳态、调控细胞生死命运等过程中发挥至关重要的作用。骨骼肌损伤修复是一个高度有序的过程,包括肌纤维变性和卫星细胞的激活,伴随着肌卫星细胞的增殖、分化和融合,产生新生的具有正常功能的肌纤维。在肌肉修复的最后阶段,肌管进行肥大重塑,来完全修复成熟的肌纤维,恢复收缩能力。肌肉再生受多种因子的调控,其中肌球蛋白重链（Myhc）基因的表达受肌源性转录调节因子myf5、myod和myogenin的调控。另外,胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与myostatin/TGFβ信号通路亦参与调控肌肥大重构。Myostatin作为一种负调控因子,能够抑制肌源性分化,延缓肌卫星细胞调控的肌肉再生过程。IRE1α作为经典的内质网应激响应蛋白,它介导的是进化中最保守的一条UPR信号通路。然而IRE1α具体的调控机制及其在多种应激反应中的生理功能尚不清楚。在我们的研究中发现,在骨骼肌受损再生过程中,IRE1α的核酸内切酶活性被激活。接着通过在小鼠中抑制IRE1α,我们证明IRE1α在小鼠肌肉再生与修复中扮演着重要角色。通过蛇心脏毒素CTX来诱导肌肉受损,我们发现肌肉特异敲除IRE1α小鼠的肌肉再生能力明显降低。在具体的分子机制方面,IRE1α的内切酶活性会造成Myostatin m RNA的降解,从而促进肌肉再生和修复。总之,这些发现揭示了IRE1αRIDD在促进损伤后骨骼肌再生中的关键作用,同时也为治疗肌肉退行性疾病提供了潜在靶点。
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