刺五加注射液对心脏毒性和脑缺血损伤的保护作用和机制研究

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目的:采用化疗药物阿霉素诱导大鼠心脏毒性模型,研究刺五加注射液对心脏收缩功能下降的改善作用,为其临床应用提供实验依据;采用三氯化铁(FeCl3)致大鼠大脑中动脉阻断模型(Middle cerebral artery occlusion,MCAO),研究刺五加注射液抗脑缺血药理作用、抗脑缺血相关作用机制,为其治疗脑缺血损伤的临床应用,提供必要的药理学实验依据。方法:1)采用阿霉素诱导大鼠心脏毒性模型,造模方法为将50只大鼠随机分成5组,每组10只,ip 2.5 mg/kg的盐酸阿霉素,每周注射1次,共6周,累积总药量15 mg/kg。刺五加注射液高、中、低剂量(200、100、50 mg/kg)组及阳性药参芪扶正注射液(25 mL/kg)组,分别于阿霉素注射后立即尾静脉输注相应的药液,时长1 h,共6次。给药结束后测定大鼠心脏收缩功能参数,包括射血分数(EF)、缩短分数(FS)、左室压最大上升速率(+LVdp/dtmax)以及心脏构型;免疫组化法测定心肌细胞凋亡率;化学法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)氧化应激因子水平,酶联免疫法测定凋亡相关蛋白表达水平;电镜下观察心肌组织的超微结构变化。2)采用FeCl3血栓形成法致大鼠大脑中动脉阻断模型,待大鼠清醒后进行神经功能缺陷评分。选取造模成功大鼠30只,采用随机数字表法将其分成5组,每组6只,刺五加注射液高、中、低剂量(45、22.5、11.25mg/kg)组及阳性药灯盏花素(4.5mg/kg)组尾静脉输注相应的药液,时长1 h,共3次。给药前后采用盲法对动物进行神经功能缺陷评分,给药结束后测定脑梗死范围、脑水肿、血小板聚集功能和凝血参数(PT、TT、APTT、FIB)、氧化应激因子(SOD、MDA、GSH、GSH-Px)、炎性因子(ICAM-1、VCAM-1、IL-1β、IL-6、TNF-α),酶联免疫法测定TXB2、6-k-PGF1α,化学法测定NO含量。结果:1)与模型组相比,刺五加注射液200、100、50 mg/kg治疗后,可改善心脏收缩功能:使下降的EF、FS、+LVdp/dtmax均显著增加(P<0.05、0.01);刺五加注射液可改善心脏构型:使扩张的收缩期的左室内径(LVIDs)明显缩短(P<0.05、0.01);使扩张的收缩期的左室腔体积(LVVs)显著缩小(P<0.05、0.01)。刺五加注射液可显著抑制阿霉素引起的心肌细胞凋亡(P<0.01),使Bax/Bcl-2显著降低(P<0.01)。刺五加注射液200、100 mg/kg可不同程度降低LPO、MDA生成量,提高SOD活性。2)与模型组相比,刺五加注射液45、22.5、11.25mg/kg治疗后,各项检测指标分别有不同程度改善:45mg/kg高剂量下,神经功能缺陷得到明显改善(P<0.001);45mg/kg高剂量下,脑梗死范围明显缩小(P<0.01),水肿程度明显降低(P<0.05);45mg/kg高剂量下,血小板聚集功能得到抑制(P<0.001);45mg/kg高剂量下,氧化应激因子MDA生成量降低(P<0.05),GSH-PX活性提高(P<0.05),MDA/SOD比值显著降低(P<0.01);45mg/kg高剂量下,TXB2/6-k-PGF1α(T/P)比值显著降低;除刺五加注射液11.25mg/kg,炎性因子IL-1β均显著降低(P<0.050.01),45mg/kg高剂量下IL-6、TNFα不同程度降低。结论:刺五加注射液能有效改善由阿霉素诱导的大鼠心脏收缩功能下降,可增强心脏收缩功能、改善心脏构型,减轻心肌组织超微结构损伤,其机制可能与减轻氧化应激损伤、抑制受损心肌细胞凋亡有关;对FeCl3导致的大脑中动脉缺血引起的局灶性脑梗塞损伤有治疗效果,可改善神经功能缺陷,减小脑梗死范围、水肿程度,抑制血小板聚集,其机制可能与氧化/抗氧化应激因子平衡、炎症损伤、血栓素/前列环素平衡、血小板功能调节有关。
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