近视性黄斑病变(myopic maculopathy,MM)是损害病理性近视(pathological myopia，PM)中心视力的主要原因,黄斑部视网膜和脉络膜的萎缩性改变是其主要特征。在International Meta-Analysis for PM(META-PM)分类分级系统中,将MMl分为5类,无近视性视网膜退行性变(no macular lesions)归类为分类0;豹纹状眼底(tessellated dundus)归类为分类1;弥漫性脉络膜视网膜萎缩(diffuse chorioretinal atrophy)归类为分类2;斑片状脉络膜视网膜萎缩(patchy chorioretinal atrophy)归类为分类3;黄斑萎缩(macular atrophy)归类为分类。近视脉络膜新生血管(myopic choroidal neovascularization,mCNV),漆裂样纹(lacquer cracks)和Fuchs斑(Fuchs spot)归类为附加病变。MM的分类是基于影像学表现,而明确不同类型MM黄斑微结构和微循环的病理改变,有助于了解MM的发病机制、监测其病情变化。视网膜、脉络膜组织分别是由相应的微血管组织供应营养,因而微血管组织及其微循环易受到组织病理形态结构对营养需求变化的影响。黄斑区是MM发生的主要部位,同时也是视觉最敏锐的区域,因此,黄斑病情的监测对视力评估具有重要意义。mCNV是MM引起视力损伤的主要原因之一。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在病理性脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)生成中的作用是通过其促血管生成活性,同时其生物学活性还包括:诱发血管松弛、增加眼血流量的生理作用。因此,抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor,Anti-VEGF)药物在有效治疗病理性新生血管的同时,还具有潜在引起缺血性改变的风险。关于抗VEGF药物对mCNV眼黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)的影响,研究结果不一致。近期,大型临床试验报告了抗VEGF药物治疗mCNV初始效果明显,视力提升。然而,一项长期临床研究显示,由于与CNV相关脉络膜视网膜萎缩(chorioretinal atrophy,CRA)的进展,导致获益的视力逐渐降低并下降到基线水平,但CRA发生的其它影响因素未见报道。目前对mCNV远期预后认识率低,缺乏阻止黄斑功能损害和有效改善视功能的干预措施是我们面临的主要问题。近几年,光学相干断层扫描血管成像技术(optical coherence tomography angiography，OCTA)和多焦视网膜电图(multifocal electroretinography,mfERG)成为黄斑微血管形态和功能学的客观评价方法,但在MM中的应用罕见。综上所述,明确不同类型MM黄斑形态结构和微循环的变化,分析其相关性及对视力的影响,加深对疾病发生、进展机制的认识,为监测病情提供数据参考。为验证本研究中黄斑结构测量的准确性及与标准数据库之间的差异,对比分析正常对照组与OCTA RTVue XR Avanti System 标准数据库(Normative Database,NDB)健康受试者(normal subjects,NS)中心凹、旁中心凹视网膜厚度的差异。通过监测抗VEGF药物对mCNV眼黄斑结构和微循环的影响,评估其潜在的对黄斑的不良影响,并进一步分析黄斑形态学特征和功能与预后的关系,为临床预后判断提供预测指标。第一部分近视性黄斑病变黄斑结构和微循环的变化及与视力的相关性分析研究目的应用OCTA测量并对比不同类型MM和正常对照组黄斑区视网膜、脉络膜厚度和微循环的差异,探讨其相关性及对视力的影响。对比分析正常对照组与OCTA RTVue XR Avanti System标准数据库中心凹、旁中心凹视网膜厚度的差异。研究方法选取中国汉族高度近视患者165例189只眼,根据近视性黄斑病变的META-PM研究分类系统进行分类,并分为4组,无近视性视网膜退行性变组(M0组:分类0,41眼),豹纹状眼底组(Ml组:分类1不伴CNV,53眼),临床意义上的近视性黄斑病变组(clinically significant myopic maculopathy,CSMM组:分类2及以上不伴CNV，52眼),mCNV组(43眼)。选取同期查体和就诊的中国汉族健康志愿者154例154眼作为正常对照组。所有受试者在首诊时进行屈光度(spherical equivalent,SE)测量、眼轴长度(axial length,AL)测量和最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)检查。应用OCTA在Angio Retina 3.0mm程序下,以黄斑中心小凹为中心进行扫描范围为3mmm×3mm的扫描,获取中心凹、旁中心凹及旁中心凹四个象限表层视网膜血流密度(superficial capillary plexus vessel density,SVD)和深层视网膜血流密度(deep capillary plexus vessel density,DVD)、全层视网膜厚度(full retinal thickness,FRT)、内层视网膜厚度(inner retinal thickness,IRT)和外层视网膜厚度(outer retinal thickness,ORT)。黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)测量指标包括:FAZ面积、FAZ周长和中心凹血流密度(foveal vessel density，FVD)。脉络膜测量指标包括脉络膜毛细血管层血流密度(choroid capillaries vessel density，CVD)和SFCT。应用ImageJ软件对黄斑扫描区(3mmX 3mm的扫描区域)视网膜表层和深层血流密度(vessel density,VD)、血管骨架密度(vessel skeleton density,VSD)和血管直径指数(vessel diameter index，VDI)进行分析,应用Fractalyse软件分析分形维数(fractal dimension,FD)。对比分析不同组别、视网膜不同分层和分区之间形态学指标和微循环指标的差异,分析形态学指标和微循环指标,及其分别与AL、SE的相关性,以及对视力的影响。对比分析正常对照组与NDB中心凹、旁中心凹视网膜厚度的差异。研究结果1.各组视网膜分层厚度和微循环指标比较与正常对照组相比:在中心凹,M0组、M1组及CSMM组FRT、ORT显著降低(P<0.0001),CSMM组及mCNV组SVD、DVD显著降低(P<0.001);在旁中心凹及旁中心凹四个象限,M0组、Ml组、CSMM组及mCNV组FRT、ORT显著降低(P<0.0001),CSMM组及mCNV组IRT、SVD、DVD显著降低(P<0.0001);在黄斑扫描区,CSMM组及mCNV组视网膜表层和深层VD、VSD、FD显著降低(P<0.0001);mCNV组FAZ面积、FAZ周长和FVD显著降低(P<0.01)。2.中心凹与旁中心凹视网膜分层厚度和血流密度比较与旁中心凹相比,各组受试者中心凹FRT、IRT、SVD、DVD显著降低(P<0.05),mCNV组中心凹ORT显著增厚(P<0.05)。3.视网膜表层与深层微循环指标比较各组受试者:中心凹DVD比SVD显著增高(P<0.001),与表层视网膜相比,黄斑扫描区深层视网膜VSD增高(P<0.001),VDI降低(P<0.05)。CSMM组、mCNV组:旁中心凹DVD与SVD相比增高(P<0.01)。4.脉络膜厚度和血流密度比较与正常对照组相比,M0组、Ml组、CSMM组及mCNV组SFCT、CVD显著降低(P<0.0001)。5.相关性分析正常对照组:中心凹视网膜血流密度与组织厚度呈正相关(P<0.001);CVD与SFCT呈正相关(P<0.05);旁中心凹视网膜厚度、中心凹及旁中心凹血流密度、FAZ相关指标、CVD及SFCT与年龄呈负相关(P<0.01)。近视性黄斑病变不合并CNV眼:中心凹视网膜及脉络膜血流密度与组织厚度呈正相关(P<0.05),旁中心凹视网膜及脉络膜血流密度和组织厚度,与AL呈负相关,与SE呈正相关(P<0.05);BCVA的影响因素:AL、旁中心凹FRT、SFCT、及弥漫性或斑片状脉络膜视网膜萎缩(P<0.05)。mCNV组:中心凹SVD与IRT呈正相关(P<0.0001),DVD与FRT、ORT呈负相关(P<0.05),与IRT呈正相关(P<0.0001),CVD与SFCT呈正相关(P<0.001);旁中心凹相关性分析与近视性黄斑病变不合并CNV眼相同;BCVA的影响因素为中心凹FRT和ORT(P<0.01)。6.正常对照组与OCTA RTVue XR Avanti System标准数据库(NDB)的比较。与NDB相比,正常对照组中心凹FRT无显著性差异(P>0.05),旁中心凹及四个象限FRT显著增厚(P<0.0001)。在NDB,男性中心凹、旁中心凹及四个象限视网膜厚度高于女性。在本研究中,与正常对照组女性相比,正常对照组男性中心凹FRT、旁中心凹及四个象限FRT、中心凹SVD显著增厚(P<0.05)。结论MM黄斑形态学和微循环特点:1.黄斑区视网膜、脉络膜出现退行性改变,视网膜形态学改变早于微循环改变,且外层视网膜厚度改变早于内层视网膜厚度改变,提示组织形态学改变在MM发展中具有始动作用。2.血管骨架结构稀疏、减少为MM微血管损伤的表现,而管径大小无显著性改变,不伴CNV眼FAZ指标无显著性改变,提示FAZ不适合应用于研究MM微循环的改变。3.MM血流密度分布特点和健康人群大致相同,表现为旁中心凹高于中心凹,中心凹深层高于浅层,黄斑扫描区深层血管骨架密度高于浅层,血管直径指数低于浅层,提示深层血管细小密集。4.中心凹视网膜和脉络膜血流密度与组织厚度呈正相关,随着轴长增加、屈光度降低,旁中心凹视网膜及黄斑区脉络膜血流密度和厚度降低。5.在MM不合并CNV眼,BCVA的影响因素有AL、旁中心凹FRT、SFCT、及弥漫性或斑片状脉络膜视网膜萎缩。mCNV眼BCVA的影响因素为中心凹FRT和ORT。6.在进行黄斑结构和微循环测量时,需注意性别、年龄及屈光度对检测结果的影响。第二部分Ran i b i zumab对近视GNV黄斑微循环和结构的影响研究目的应用OCTA评价ranibizumab治疗mCNV的疗效,并进一步分层分析ranibizumab对黄斑微循环和视网膜、脉络膜厚度的影响。研究方法前瞻性研究。选取2016年10月到2018年12月期间在山东大学齐鲁医院确诊为mCNV,接受ranibizumab治疗的患者30例34眼。所有受试者在治疗前、治疗后1月、3月和6月进行OCTA检查。测量指标同第一部分,同时增加了CNV面积,CNV血流面积和血流图像中CNV最大线性直径(greatest linear dimension,GLD)的测量。对比分析各项指标治疗前后的变化。研究结果与治疗前相比,治疗后1月、3月和6月BCVA显著提高(P<0.0001),CNV面积、CNV血流面积和GLD显著降低(P<0.0001),中心凹及旁中心凹视网膜表层和深层VD无显著性改变(P>0.05),黄斑扫描区视网膜表层和深层VD、VSD、VDI以及FD无显著性改变(P>0.05),FAZ面积、FAZ周长和FVD无显著性改变(P>0.05),CVD显著降低(P<0.05),中心凹FRT、ORT及SFCT显著降低(P<0.05),中心凹IRT、旁中心凹FRT、IRT及ORT无显著性改变(P>0.05)。结论1.ranibizumab对mCNV具有显著疗效,主要影响中心凹外层视网膜。2.在病灶较小的CNV患者中,与B-Scan图像相比,OCTA外层视网膜血流图像更敏感、准确观察CNV的变化。3.Ranibizumab对mCNV眼黄斑微循环指标、FAZ相关指标及旁中心凹视网膜厚度无明显影响,揭示Ranibizumab未对黄斑区视网膜造成缺血和萎缩性改变。4.Ranibizumab治疗后,CVD、SFCT降低,萎缩变薄的脉络膜有进一步变薄的趋势,同时伴随脉络膜毛细血管层血流密度降低。第三部分近视CNV黄斑功能和形态学特征与预后的相关性分析研究目的应用mfERG和频域光学相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT)评估ranibizumab对近视CNV黄斑功能和形态结构的影响,分析黄斑功能和形态结构的相关性,并进一步探讨预后的影响因素,为临床预后判断提供预测指标。研究方法前瞻性研究。选取2014年9月到2018年12月期间在济南市明水眼科医院确诊为病理性近视并发CNV,接受ranibizumab治疗的患者53例56眼。所有患者在治疗前进行全面的眼科检查,包括BCVA、前置镜下眼底检查、彩色眼底照相、SD-OCT、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、mfERG检查,治疗后1月、3月、6月、12月和24月进行SD-OCT、彩色眼底照相和mfERG检查。治疗前后BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness,CMT)、GLD、SFCT及mfERG 一阶反应的改变应用重复测量对比,治疗前黄斑功能指标和治疗前形态学指标的相关性分析采用Pearson相关分析。探讨末次随访时BCVA、GLD、CRA进展、复发和注射次数的影响因素(包括年龄、基线BCVA、CFT、GLD、SFCT、mfERG指标、近视性黄斑病变类型等)。研究结果1.治疗前后各项指标对比与治疗前相比,治疗后1月、3月、6月、12月和24月BCVA、1-2环N1、P1波振幅密度显著提高(P<0.0001),4-6环N1、P1波振幅密度及1-6环N1、P1波潜伏期无明显变化(P>0.05)。与治疗前相比,治疗后1月、3月、6月、12月和24月 CMT、GLD及SFCT显著降低(P<0.0001)。2.mfERG各项参数、OCT特征与视力的关系治疗前1-2环N1、P1波振幅密度与治疗前GLD呈负相关(P<0.0001),治疗前mfERG潜伏期与治疗前OCT特征不相关(P>0.05)。治疗前BCVA与治疗前1-2环P1波振幅密度呈负相关(P<0.01)、与治疗前CMT呈正相关(P<0.001)。3.mCNV预后的影响因素分析在多元线性回归分析中,多因素分析结果显示,BCVA预后的影响因素为基线BCVA(β=0.734,P<0.001)、CRA进展(β=0.125,P<0.05)、复发(β＝0.275,P<0.01)和基线1-2环P1波振幅密度(β=-0.002,P<0.05;β＝-0.001,P<0.05，respectively);GLD预后的影响因素为基线GLD(β=0.292,P<0.01)和复发(β=952.173,P<0.01)。在二元logistic 回归分析中,单因素分析结果显示,复发的影响因素为基线GLD(β=4.449X 10-4，P<0.05);多因素分析结果显示,CRA进展的影响因素为基线GLD(β=0.001,P<0.05)和复发(ββ=2.348,P<0.05)。在广义线性模型中,单因素分析结果显示,注射次数的影响因素为复发(ββ=0.648，P<0.001)。结论1.mfERG振幅密度反应了ranibizumab对稳定和改善mCNV眼黄斑功能具有一定的意义。2.基线视力越好、基线振幅密度越高、未复发,未发生CRA进展的mCNV眼视力预后越好。3.基线GLD越大、复发风险增大,末次随访GLD越大,即术前病灶越大,解剖预后越差。4.基线CNV病灶越大,复发的患者,发生CRA进展的几率越大,视力预后越差。