【摘 要】
：
随着癌症发病率和死亡率逐年上升,如何及时发现癌症进行精准治疗是提高患者生存率的关键。随着分子生物学的迅猛发展,特别是肿瘤标志物的精确检测,为设计开发肿瘤靶向特异性分子探针提供了重要指导。γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）已被证实是一种重要的肿瘤标志物,在肝癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等实体瘤中过表达。它参与维持胞内氧化还原稳态,在肿瘤的发生、浸润、
论文部分内容阅读
随着癌症发病率和死亡率逐年上升,如何及时发现癌症进行精准治疗是提高患者生存率的关键。随着分子生物学的迅猛发展,特别是肿瘤标志物的精确检测,为设计开发肿瘤靶向特异性分子探针提供了重要指导。γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）已被证实是一种重要的肿瘤标志物,在肝癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等实体瘤中过表达。它参与维持胞内氧化还原稳态,在肿瘤的发生、浸润、转移过程中发挥不可忽视的作用。因此,精准检测生物体内GGT表达水平可为肿瘤的早期诊断提供重要信息。考虑到正电子计算机断层扫描（PET）具有灵敏度高、组织穿透能力强、可无创实时动态定量检测肿瘤标志物等优点,在本研究中我们开发了三种新型GGT靶向PET分子探针,用于检测活体内GGT表达水平。首先,基于前期研究基础对GGT靶向PET探针[18F]1G进行了结构优化,设计合成了探针[18F]JM-10,具有较高的标记产率、放射化学纯度、摩尔活度以及良好的稳定性和水溶性,成功改善了探针[18F]1G水溶性差和需共注射大量非放射性探针等缺点。体外细胞摄取实验表明该探针可较好地区分不同GGT表达水平的肿瘤细胞,体内PET显像实验证明该探针对GGT高表达的U87荷瘤小鼠具有良好的显像能力。通过尾静脉注射该探针5 min后肿瘤部位已有较高摄取（4.98±1.09%ID/m L）,在10 min时达到最大值（8.24±0.87%ID/m L）,在整个显像过程中探针均能清晰地显像肿瘤,并且肿瘤/肌肉摄取比维持在4左右。此外,PET显像结果显示该探针在GGT低表达荷瘤小鼠（NCI-H1299）的肿瘤部位几乎没有摄取,表明该探针对GGT具有极高的靶向特异性。其次,为了降低游离半胱氨酸（L-Cys）对探针在胞内缩合环化的干扰,同时也希望进一步提高缩合环化速率,我们设计了两种分子内缩合环化骨架SF-11和GD-13。这两个化合物的缩合环化速率更快,受游离半胱氨酸干扰更低,特别是GD-13在含1000倍浓度的L-Cys环境中仅有5%未发生缩合环化。此外,通过缩合GGT特异性识别底物γ-Glu构筑了两种新型GGT靶向特异性PET分子探针[18F]SF-14和[18F]GD-16,通过同位素交换反应进行氟-18标记,标记产率、放射化学纯度和摩尔活度高,并且稳定性强、生物相容性好。体外细胞摄取实验显示两个探针均可较好地鉴别不同肿瘤细胞内GGT表达水平的高低,体内PET显像结果表明这两个探针均能较好地可视化体内GGT表达水平,达到诊断肿瘤的目的。其中探针[18F]SF-14在注射10 min后即可达到最大肿瘤摄取（6.99±0.73%ID/m L）,而探针[18F]GD-16在注射15 min后达到最大肿瘤摄取（8.77±0.59%ID/m L）,在整个显像过程中两个探针均表现出较高的肿瘤/肌肉摄取比。此外,探针[18F]SF-14和[18F]GD-16在GGT低表达荷瘤小鼠的肿瘤部位未见有明显摄取,表明这两个探针均具有优异的GGT靶向特异性。
其他文献
酱香大曲是酱香型白酒发酵的起子,具有糖化、发酵以及增香的功能,其品质可影响到酱香型白酒的品质以及风味。用于酱香型白酒发酵的生产用曲是由白曲、黄曲和黑曲三种不同类型的拆仓曲经长期储存后混合而成,不同曲种以及生产用曲的性能对白酒发酵影响重大。目前对于酱香大曲的研究主要集中于中菌群结构以及风味物质的解析,而酶作为微生物以及代谢物的纽带,相关研究较少。本研究利用蛋白组学解析了不同曲种以及生产用曲中的酶系组
近年来环境保护成为了热议话题,而在农业方面,农业杀虫剂的大量应用对环境造成了较大的危害,因此减少农业杀虫剂的使用是减少生态破坏的重要手段。生物杀虫剂可降解的优点对环境保护具有重要意义,研究可降解生物杀虫剂显得尤为重要。西柏三烯一醇主要存在于植物中,在抗虫方面具有良好的效果,但其在植物中含量稀少,直接提取不仅存在很多困难而且工艺复杂成本高昂,复杂的化学结构又难以化学合成。因此通过改造微生物利用合成生
机械化黄酒比手工黄酒苦味重,是阻碍机械化黄酒发展的主要问题之一,然而目前对黄酒中的主要苦味物质及其形成机制尚不明确,导致黄酒生产过程中缺乏苦味物质的调控策略,影响了黄酒产品品质。本文以机械化黄酒为研究对象,基于感官导向对其主要苦味组分进行分离和鉴定,进一步考察苦味物质来源及影响因素。最后,对苦味物质调控技术进行探究。主要研究内容与结果如下:（1）基于感官导向的策略,依次采用乙醇沉淀、正丁醇萃取、C
胰蛋白酶（Trypsin,EC 3.4.21.4）是一种重要的碱性蛋白酶,具有特异性切割肽链中精氨酸和赖氨酸的羧基端肽键的催化特性。胰蛋白酶在皮革加工、医药领域、食品加工以及农业领域都具有广泛应用前景。灰色链霉菌胰蛋白酶（Streptomyces griseus trypsin,SGT）能够规避动物源胰蛋白酶在应用中免疫原性的风险且具有良好催化性能,是胰蛋白酶异源表达与分子改造的重要对象。研究室在
L-苹果酸是一种四碳二羧酸,具有令人愉快的芳香,在食品、制药、机械与纺织领域都有较为广泛的应用。米曲霉（Aspergillus oryzae）是一种公认的GRAS菌株,具有天然L-苹果酸生产能力,但是其生产能力有限,不能满足L-苹果酸工业生产的需要。本研究通过形态工程和生化工程方法,对米曲霉进行复合诱变及发酵过程优化,有效地提高了菌株L-苹果酸生产性能,主要研究内容如下:1.基于菌落形态筛选高产L
目的:通过Meta分析探讨甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）右侧喉返神经后方（Ⅵb区）淋巴结转移的危险因素,旨在探讨对有PTMC VIb区淋巴结转移高危因素的患者行完整中央区淋巴结清扫的必要性,在临床上为术者关于手术范围决策提供思路。方法:检索国内外文献数据库中PTMC喉返神经后方淋巴结转移相关的文献,检索截止时间是2020年6月,由两
食药用真菌在吸收、转化和富集纳米硒方面具有巨大的潜力,食药用菌多糖也被证实具有良好的纳米硒合成和稳定能力,但硒在食药用真菌中的转化机制和多糖的包裹稳定机理还有待深入研究。本研究以虎奶菇为研究对象,以虎奶菇超支化多糖为软模板,开发了一种多糖纳米硒高效合成的新方法,并对合成方法进行了优化。在此基础上,为进一步探讨虎奶菇对纳米硒的生物合成和转化机制,采用外源添加Na2Se O3的方法进行虎奶菇液态发酵,
目的:随着近年来传染性肝病的防控和治疗,代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD）/非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）逐渐上升为慢性肝病的首位,且呈现全球化、低龄化的发展趋势,已成为最常见的慢性肝病。有研究表明补充摄入甘氨酸对MAFLD患者
目的:探讨预成冠修复高危多发患龋儿童的修复治疗效果及对牙周健康和儿童口腔健康相关生活质量的影响。方法:收集山西医科大学口腔医院自2016年10月～2017年10月收治的高危多发龋患儿72例72颗乳磨牙作为研究对象,随机数字表法分为两组,对照组（n=36）采用树脂充填修复,观察组（n=36）采用金属预成冠（PMC）修复。比较两组修复后3个月、6个月、12个月修复效果,修复前、修复后3月、6个月、12
近年来,以氧化锌（Zn O）、氮化镓（Ga N）以及碳化硅（Si C）为代表的第三代半导体材料得到快速发展,在高频、高温以及大功率器件方面具有良好的应用前景。第三代半导体材料迅速发展的同时,也对电子封装材料的性能提出了更高的要求。环氧模塑料（EMC）是当前应用最广泛的电子封装材料,但传统EMC的长期使用温度不高于200°C,不能满足第三代半导体对于耐热性能的要求。在此背景之下,需要开发一种具有优异