研究背景与目的：肺癌在中国乃至世界范围内居于肿瘤死因的首位，在男性肿瘤死因中占首位，女性中仅次于乳腺癌占第二位。全球每年死于肺癌者高达100多万人。我国肺癌的死亡率和发病率常年居高不下，对人们的生命健康造成了严重的威胁。人群流行病学及基础病因学研究证明人类90％的肿瘤发生是多因素共同综合作用的结果。已有研究证实体细胞遗传变异是肿瘤发生发展的决定因素，包括单碱基替换、易位及基因组拷贝数变化。　　本方案将采用全基因组测序的方法，结合生物信息学分析技术全面地筛选非小细胞肺癌中常见的拷贝数变异（copy number variation,CNV），并评价影响非小细胞肺癌发生发展的主要拷贝数变异，为进一步解释遗传变异在肺癌发生发展中的作用提供新的线索和依据。　　研究方法：本研究采用三阶段研究策略。首先在小样本群体的配对样本（7对肿瘤-癌旁）中，采用低覆盖度的全基因组测序技术识别肿瘤体细胞突变变异CNV，采用三种分析CNV的生物信息学和统计学分析技术对测序数据进行挖掘分析，筛选出非小细胞肺癌疑似易感位点CNV；第二阶段为扩大样本验证阶段，以112例肺腺癌患者为研究对象，采用real time PCR结合全基因组测序结果对第一阶段筛选出来频数最高的疑似CNV位点（5p15.33）覆盖的基因进行验证，探索CNV位点在肺腺癌中的频数分布；第三阶段为大样本验证阶段，在508例非小细胞肺癌患者中采用real time PCR研究CEP72 CNV与非小细胞肺癌预后的关系。　　研究结果：1.第一部分：共发现癌和癌旁拷贝数差异有统计学意义的CNV534个，占总基因组的3.1％，CNV片段大小的范围是98,017kb-2,670,937kb，平均大小为178,779kb，中位数为477,829kb。对三种分析方法的结果采用累加法综合分析，并结合文献报道及各自的生物学功能，得到12个疑似CNVs位点。候选CNVs主要分布在5号染色体p15.33这个位点上，共覆盖17个基因。　　2.第二部分：第二阶段研究结果：采用2 deltCT法计算112例腺癌组织中CEP72的拷贝数，其中包括全基因组测序的七个癌组织，对PCR结果进行分组统计后，存在拷贝数变异的患者有26例，占23.21％。第三阶段研究结果：单因素分析显示吸烟指数（P=0.027），TNM分期（P<0.0001），术后化疗（P=0.036），术后复发（P<0.0001）和术后转移（P<0.0001）与生存时间有统计学相关。BMI超重者（HR，0.62；95％CI，0.40-0.96），术后化疗者（HR，0.50；95％CI，0.33-0.77）死亡风险更低，术后有转移者较术后无转移者死亡风险更大（HR，3.13；95％CI，2.39-4.08）。随着病理分期增加，死亡风险也越大（Ⅱ期HR，1.84；95％CI，1.11-3.05；III期HR，5.10；95％CI，3.28-7.93；IV期HR，4.42；95％CI，2.57-7.59）。Log-rank检验显示CEP72拷贝数变异与NSCLC患者的预后显著相关（Log-rank P=0.001），与无拷贝数变异的患者（MST：22.76个月）相比，存在拷贝数变异的患者死亡风险更大（MST，21.40个月，Adjusted HR，1.538，95％CI，1.176-2.012）。利用多因素Cox比例风险回归模型和Kaplan-Meier法进一步分析了各亚组内CEP72拷贝数变异和NSCLC患者预后的关系，结果显示，吸烟指数大于400组（HR，1.58；95％CI，1.05-2.38，P=0.027），TNM早期组（HR，2.91；95％CI，1.36-6.23，P=0.006），有术后化疗组中（HR，1.71；95％CI，1.05-2.79，P=0.032），无术后复发组（HR，1.60；95％CI，1.03-2.49，P=0.035）中存在CEP72拷贝数变异的患者死亡风险更大。　　研究结论：CEP72拷贝数变异与非小细胞肺癌患者的预后显著相关，CEP72拷贝数目增加是非小细胞肺癌患者预后不良的危险因素。且在吸烟指数大于400，TNM早期，有术后化疗，无术后复发，有术后转移者的非小细胞肺癌患者中，CEP72拷贝数变异与患者预后显著相关，存在拷贝数变异的患者预后更差。CEP72拷贝数变异在非小细胞肺癌患者预后中的具体生物学机制还需要进一步的研究阐明。