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目的:探索利奈唑胺与磷霉素联合对万古霉素敏感肠球菌和万古霉素耐药肠球菌的体外抗菌活性以及在大蜡螟体内的抗菌活性,为该联合方案用于治疗万古霉素耐药肠球菌提供理论依据。方法:在该实验中,我们采用了棋盘法、时间-杀菌曲线试验来评价利奈唑胺联合磷霉素的效应,使用透射电镜观察单药和联合给药作用后的万古霉素敏感屎肠球菌No.1和万古霉素耐药屎肠球菌No.2的细菌细胞形态,进一步阐明联合用药的作用机制。在体内实验中,首先使用大蜡螟感染模型明确体外敏感的抗菌药物的体内疗效,然后用大蜡螟感染模型的体内生存率试验来研究利奈唑胺联合磷霉素的效应。结果:在棋盘法中,利奈唑胺联合磷霉素对6株菌中的5株菌表现出协同或相加作用(这5株菌的FICI在0.5~1.0范围内),无拮抗作用发生,对其中的2株临床分离株No.1和No.2表现出协同作用。而所有菌株的SBPI>2,表明可能存在潜在的协同作用。在时间-杀菌曲线试验中,利奈唑胺单药对所有菌株表现出抑菌作用;磷霉素单药治疗在开始的8 h或12 h内表现出良好的杀灭细菌的活性,但是随后4株菌均反弹生长,其中2株菌的细菌数量生长至对照组水平;而1′MIC或2′MIC的利奈唑胺和磷霉素的联合与任何单药治疗相比,却显示出更高程度的杀灭细菌的活性,而且未出现反弹;磷霉素单药治疗后24 h发生了磷霉素耐药,所有菌株的MIC均>1024 mg/L。透射电镜结果表明利奈唑胺联合磷霉素组相比较利奈唑胺或磷霉素单药组而言,对No.1和No.2的破坏更加明显。在肠球菌大蜡螟感染模型中,体外敏感的抗菌药物在体内表现出较好的抗菌活性。对于No.1和No.2,所有联合给药组存活率明显高于利奈唑胺单药组(P<0.05),差异具有统计学意义。磷霉素对No.1和No.2表现出较好的抗菌活性,与联合给药组存活率相当(P>0.05),差异没有统计学意义。结论:棋盘法和时间-杀菌曲线试验表明利奈唑胺与磷霉素联合给药在体外对万古霉素敏感肠球菌和万古霉素耐药肠球菌主要表现出协同作用或相加作用,无拮抗作用发生。透射电镜结果表明利奈唑胺联合磷霉素对细菌的破坏更明显,进一步证实了两药联合的协同效应。大蜡螟感染模型的建立表明体外敏感的抗菌药物与体内疗效相关。利奈唑胺联合磷霉素与利奈唑胺单药组相比,显著提高万古霉素敏感肠球菌和万古霉素耐药肠球菌感染的大蜡螟的生存率,与体外联合实验所显示出来的协同效应一致。总而言之,利奈唑胺联合磷霉素对于万古霉素耐药肠球菌是一个潜在有效的治疗选择。