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氧气是机体生命活动所必需的重要元素,氧的供应不足会导致细胞的生长、分化和凋亡发生不同程度的异常改变。本课题组在之前的研究中发现低氧及小分子低氧模拟化合物氯化钴(Cobalt Chloride, CoCl2)和去铁胺(Desferrioxamine, DFO)能够有效诱导急性粒细胞性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)细胞系以及AML病人新鲜白血病细胞发生部分分化,而且这两种低氧模拟化合物在高浓度时又可以诱导AML细胞发生凋亡。以这些原创性发现为基础,本课题从体内外两方面深入研究低氧及其模拟物对于白血病细胞的生物学效应及其细胞分子机制,并获得以下重要发现:(1)间歇性低氧环境能抑制白血病细胞的组织浸润并有效延长白血病小鼠的生存时间。(2)应用组织化学、流式细胞检测以及免疫荧光等方法证明间歇性低氧环境可以抑制小鼠体内白血病细胞的增殖,并诱导白血病细胞的分化,但不引起细胞凋亡。(3)高浓度低氧模拟化合物CoCl2和DFO均能够快速抑制低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor, HIF)-1α的降解,并使其在细胞中富集。同时二者能够通过活化线粒体凋亡途径和死亡受体途径诱导白血病细胞系NB4和U937细胞凋亡。(4)一氧化氮(Nitric Oxide, NO)供体——钒酸钠(Sodium Metavanadate, vanadate)和硝普钠(Sodium Nitroprusside, SNP)都能够抑制DFO诱导的白血病细胞凋亡,但对CoCl2诱导的细胞凋亡没有抑制作用。(5)应用可诱导表达HIF-1α的U937T细胞系的研究发现,HIF-1α的表达高低对于CoCl2或DFO的凋亡诱导效应没有影响,这表明HIF-1α不参与两种化合物诱导细胞凋亡的过程。综上所述,本文通过体内外实验深入研究低氧及其模拟化合物对于白血病细胞的生物学效应及其细胞分子机制,并且发现:间歇性低氧可以通过抑制白血病细胞增殖并诱导其分化的方式,延长白血病小鼠的生存时间;高浓度的低氧模拟物DFO和CoCl2则可以通过HIF-1α非依赖途径诱导白血病细胞凋亡,但二者的起始信号途径并不相同。这些研究为进一步确立本课题组在国际上提出的低氧诱导AML细胞分化的理论提供了重要体内研究基础,并对发展新型AML诱导分化与凋亡的治疗方法具有重要现实意义。