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哺乳动物的寿命呈现出极大差异性,从最长寿命不足2年的北美短尾鼩鼱（Blarina brevicauda）到最长寿命可超过200年的弓头鲸（Balaena mysticetus）,二者之间寿命的差异接近100倍。了解这些差异的分子机制可以为调控寿命以及延长人类寿命提供新视角。然而,现生哺乳动物多个谱系演化出超长寿命的分子机制仍不清楚。本研究以多个长寿哺乳动物谱系为研究对象,衰老相关基因为候选基因,与非长寿的物种进行比较基因组学和生物信息学的分析,探讨以下科学问题:1)长寿哺乳动物衰老相关基因的分子进化模式与非长寿哺乳动物是否相同?2)长寿哺乳动物中衰老相关基因在进化上是否存在分子趋同?3)哺乳动物衰老相关基因的进化速率与生活史性状（最大寿命、体重与寿命商）是否具有显著的相关性?本研究从数据库（NCBI、Ortho Ma M）下载以及执行本地BLAST程序获得36种哺乳动物的115个1:1衰老相关基因的直系同源编码序列。运用严格的支位点模型（Branch-site model）进行选择压力检测,在长寿和非长寿物种中分别鉴定了34和66个衰老相关基因显著受正选择。在长寿物种鉴定的34个正选择基因中,16个基因仅在长寿物种中特异地鉴定到正选择,余下的18个基因是与非长寿物种共有的正选择基因。长寿物种特异的正选择基因中有7个基因（IGF1、GHRH、BCL2、SHC1、DBN1、HELLS、FOXO4）已证实在调控寿命方面发挥重要作用。例如,胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF1）是Insulin/IGF-1（II）信号通路的核心基因,它可以介导生长激素产生的下游信号,且实验证明降低小鼠体内IGF1水平的突变会减慢生长速度并延长其寿命。FOXO4、GHRH、BCL2、SHC1四个基因也属于II信号通路,该通路在各种模式动物中已被证明是进化保守的寿命调节通路。因此,长寿物种中鉴定的正选择基因广泛的存在于II信号通路,提示II信号通路在哺乳动物长寿进化过程中可能起关键作用。另外,功能富集结果显示长寿物种中特异的正选择基因主要富集在淋巴细胞增殖、白细胞增殖及白细胞介素-2介导的信号转导等通路,提示免疫调节可能是哺乳动物长寿的关键分子机制。与之相比,我们还在非长寿物种中鉴定了44个特异的正选择基因,其中有很多基因与细胞周期调控有关（CDK1、CCNA2、CDKN1A和CDKN2B）;且功能富集结果显示,这些基因主要富集在细胞周期调控、端粒维持以及DNA修复等途径。进一步通过在线网站Predict SNP评估18个共有正选择基因的正选择位点对蛋白功能的影响,结果显示长寿物种中正选择基因位点的有害突变率显著低于非长寿物种,推测这可能是哺乳动物长寿的另一个原因。以上结果表明,衰老相关基因在长寿与非长寿物种中具有不同的进化模式,即使相同衰老基因在二者中都受正选择,但是正选择位点也显著不同,可能行使不同的功能。为了探究长寿哺乳动物是否存在分子趋同机制,本研究通过在不同长寿哺乳动物类群间两两比较鉴定衰老相关基因的趋同进化位点。结果发现,Bloom解旋酶（bloom syndrome protein,BLM）、颗粒蛋白（granulin,GRN）、人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2,ERBB2）三个基因在长寿哺乳动物中共检测到三个分子趋同位点,提示这些基因在长寿物种中可能产生了趋同的适应性功能改变。进化速率可以反映遗传元件所经历的选择压力约束,能够将表型与基因型相联系。因此,在表型趋同的情况下可以利用进化速率揭示与长寿性状相关的重要基因。研究结果显示,长寿哺乳动物中有21个基因发生趋同慢速进化,其中,ERCC1、ERCC5等7个基因的功能主要与DNA损伤修复相关。因此,以上研究结果为长寿物种中衰老相关基因在进化上存在分子趋同提供了有力证据。探讨基因进化与表型之间的相关性,为理解表型适应提供重要的分子机制。为了探讨衰老相关基因的进化与生活史特征是否具有相关性,我们运用系统发育广义最小二乘法（phylogenetic generalized least squares,PGLS）进行相关性分析。结果显示,13个衰老相关基因（STAT5A、CDK1、BMI1、ERCC5、ATM、NRG1、IGF1R、IGF1、CTNNB1、HRAS、GCLM、INSR、HIF1A）的进化速率分别与最大寿命、体重及寿命商具有显著的相关性。其中,很多基因已证实与寿命调节密切相关,比如胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF1R）是一种跨膜的酪氨酸激酶受体,能促进细胞增殖与分化以及抑制细胞凋亡,它的改变能够影响体内IGF1的表达水平,从而影响寿命的调节。另外,通过对13个显著相关的基因进行功能富集发现,这些基因显著富集在与癌症相关的信号通路以及疾病通路。以上结果表明,这些基因在控制哺乳动物的体重以及寿命进化方面起着重要作用。综上所述,本研究通过对36种哺乳动物的115个衰老相关基因进行分子进化分析,初步揭示Insulin/IGF-1（II）信号通路、免疫调节、DNA修复以及抑癌相关基因是哺乳动物长寿的关键分子机制,这一研究结果为控制寿命以及延长人类寿命提供了新的视角。