【摘 要】
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研究背景急性肺损伤（Acute Respiratory Injury,ALI）/急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS）是指由感染、创伤、输血、药物中毒等致病因素导致的以进行性低氧血症、呼吸困难、呼吸功增加为表现的致命性临床综合征。流行病学调查显示,ALI/ARDS在ICU（Intensive Care Unit）患者中超过10%,死亡
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研究背景急性肺损伤（Acute Respiratory Injury,ALI）/急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS）是指由感染、创伤、输血、药物中毒等致病因素导致的以进行性低氧血症、呼吸困难、呼吸功增加为表现的致命性临床综合征。流行病学调查显示,ALI/ARDS在ICU（Intensive Care Unit）患者中超过10%,死亡率接近40%。尽管近年来保护性通气策略等治疗手段的应用大大提高了患者的住院生存率,但仍缺乏特效治疗手段,且潜在发病机制及病理生理机制尚不明确。其中,严重的炎症反应和氧化应激是ALI/ARDS发生和进展的主要病理生理机制。褪黑素（Melatonin,Mel）作为一种主要由松果体合成分泌的神经内分泌激素,具有抗炎、抗氧化等多方面的作用,但褪黑素是否在急性肺损伤的发生发展机制中扮演重要角色尚不明确,因此本研究旨在探究褪黑素对脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的急性肺损伤的保护性影响及其潜在的分子机制。研究目的探讨在LPS诱导的ALI,褪黑素（Mel）能否通过激活Nrf2/HO-1路径抑制细胞焦亡,从而减轻急性肺损伤。研究方法1.动物实验:将8周龄的C57BL/6小鼠随机分为PBS组、melatonin+PBS组、LPS组、melatonin+LPS组,每组8只。小鼠连续5天,每天18:00予以腹腔注射melatonin（30 mg/kg）或相应剂量的PBS,第5天melatonin干预后1小时予以气管插管注入LPS（5 mg/kg,50μl）,24小时后对小鼠气管插管收集肺泡灌洗液（BALF）,进行BALF炎症细胞分类计数及涂片,ELISA检测小鼠BALF中炎症因子（IL-1β、TNF-α）水平;检测血清MDA含量、GSH和GSSG含量;HE染色评估肺损伤程度;并进行生存曲线分析、小鼠肺组织干湿比测算;蛋白印记和免疫组化检测小鼠肺组织Nrf2/HO-1信号轴及NLRP3/GSDMD路径关键蛋白表达,RTPCR检测小鼠肺组织促炎因子（IL-1β、TNF-α）和抗氧化酶（HO-1、NQO1、SOD和Catalase）mRNA表达。2.细胞实验:在肺泡上皮细胞（A549细胞）和巨噬细胞（Raw264.7细胞）,进行Mel（400μM）预处理1小时之后,予以LPS（10μg/ml）刺激24小时,检测细胞活性氧（ROS）水平、细胞上清MDA含量;WB和免疫荧光检测Nrf2/HO-1信号轴和NLRP3/GSDMD路径关键蛋白表达;RT-PCR检测细胞炎症因子（IL-1β、TNF-α）及抗氧化基因（HO-1、NQO1、SOD和Catalase）mRNA表达;TUNEL染色和LDH释放实验检测细胞焦亡情况。研究结果1.动物实验:LPS刺激引起小鼠出现明显的肺部炎性浸润、肺泡破坏、透明膜形成和肺水肿。HE染色显示,相比LPS刺激组,褪黑素显著降低肺损伤程度,降低肺干湿比指数,减轻肺水肿;褪黑素也显著降低BALF中中性粒细胞和巨噬细胞数,下调IL-1β、TNF-α水平;并抑制小鼠血清MDA和GSSG水平;免疫组化和WB结果表明,褪黑素预处理显著逆转LPS诱导的Nrf2和HO-1蛋白表达下调,并抑制NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N和iNOS蛋白表达上调;同时,抑制IL-1β和TNF-α的mRNA表达,上调抗氧化酶（HO-1、NQO1、SOD和Catalase）mRNA表达。2.细胞实验:在LPS诱导A549细胞和Raw264.7细胞损伤模型,WB和免疫荧光显示,褪黑素预处理显著促进Nrf2和HO-1表达,上调抗氧化酶（HO-1、NQO1、SOD和Catalase）mRNA表达,抑制ROS和MDA水平。相比LPS刺激,褪黑素也显著抑制iNOS、NLRP3、Caspase-1和GSDMD-N,抑制TNF-α、IL-1β和IL-18的mRNA表达;同时,褪黑素也显著抑制细胞LDH释放,降低TUNEL阳性细胞数,抑制细胞焦亡。研究结论褪黑素通过激活Nrf2/HO-1路径,从而抑制NLRP3/GSDMD路径,减轻LPS诱导的细胞焦亡,减轻急性肺损伤程度。
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