生物大分子通常参与行使细胞的许多生物功能及活动,它们的功能与其三维结构及构象变化息息相关。结构生物学家通常通过解析生物大分子在各种构象状态时的三维结构以更好地了解生物大分子及其复合物的结构与功能之间的关联。目前,多种生物物理学实验技术可以获得生物大分子的结构信息,其中包括:具有原子分辨率的实验技术如X射线晶体衍射和核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)等;一些低分辨率的实验技术如小角X射线散射(Small-angle X-ray scattering,SAXS)、化学交联质谱(chemical cross-linking coupled mass spectrometry,CXMS)和单分子荧光共振能量转移(Single-molecule fluorescence resonance energy transfer,SmFRET)等。对于很多较大的生物大分子体系,冷冻电镜(Cryo-electron microscopy,Cryo-EM)实验技术通常被用于获取它们较低分辨率的结构信息,而近年来随着冷冻电镜硬件及软件技术的飞速发展,越来越多生物大分子体系的近原子分辨率结构通过冷冻电镜得以解析。然而,有时仅仅依靠其中任何一种单一的方法难以获得生物大分子的原子结构信息,这时候,我们便需要整合各种分辨率的实验技术以阐释生物大分子的构象信息。近年来,随着实验技术和计算机技术的发展,"整合结构生物学(Integrative structural biology)"概念应运而生。"整合结构生物学"的关键在于通过计算机模拟整合已有的高分辨率及其它补充实验信息,也即"整合结构模拟(Integrative structural modeling)"。"整合结构模拟"的主要内容包括:打分函数、构象空间采样以及交叉验证。其中构象空间采样在过去几十年尽管取得了一系列重要的进展。但是由于生物大分子的高复杂度,如何高效快速地进行构象空间采样一直是一个难题。构象空间采样主要基于分子动力学模拟。由于生物大分子势能表面较为复杂,在有限的计算机资源条件下,常规的全原子分子动力学模拟难以对其构象空间进行充分采样,如何高效地对生物大分子构象空间采样一直是计算生物学的难点之一。对于空间尺度较大的生物大分子,其功能相关运动所需要的时间尺度可能也越大,为了充分采样,我们可以利用增强采样分子动力学模拟或者多尺度分子动力学模拟。在"整合结构模拟"的框架内,我们发展了以下空间采样及结构建模工具:基于主成分分析(PCA)的增强采样分子动力学模拟方法、基于贝叶斯理论的将多尺度粗粒化结构模型还原成全原子结构模型的方法、基于并联级联分子动力学模拟构象空间采样方法的通用结构建模工具。与此同时,我们尝试运用多尺度分子动力学模拟、结合SAXS等实验数据研究含有组蛋白变体H2A.B的核小体的动力学性质。