甘草素是一种从甘草中提取的二氢黄酮单体成分,具有抗炎、抗菌、保肝、抗肿瘤等多种药理活性。其中,体内外抗肿瘤作用研究结果表明,甘草素抗肿瘤效果突出,有望成为新一代抗肿瘤的有效药物。本课题以甘草苷酶解纯化得到的甘草素为研究对象,按照药物制剂研究基本技术指导原则,对甘草素进行处方前研究、制剂工艺研究、质量研究和稳定性研究,并对制剂进行体内药代动力学进行初步考察,以期为甘草素的制剂研究及开发利用提供一定参考。具体研究内容包括以下几个方面:1.甘草素的制备及结构确证以甘草苷为原料药,利用苦杏仁酶水解甘草苷得到甘草素粗品,以Sephedex LH-20柱分离纯化得到高纯度的甘草素(纯度>97%),并采用紫外、红外、HPLC图谱进行结构确证,为后续制剂研究提供合格的原料药。2.处方前研究建立了甘草素的HPLC含量测定方法,采用经典摇瓶法测定了甘草素在不同溶剂和不同pH条件下的平衡溶解度和表观油水分配系数,并考察了酸、碱、光照、温度、氧化等因素对主药甘草素稳定性的影响,结果显示甘草素水溶性较差,油水分配系数适中,碱性条件下不稳定,可为下一步处方及工艺研究奠定基础。3.甘草素注射液处方及工艺研究根据临床用药需要和主药理化性质确定注射剂作为药物剂型,然后通过单因素考察确定了制剂的溶剂、辅料用量、pH值、热原去除方法、灭菌工艺等,筛选出制剂的最佳处方和工艺条件。4.注射用甘草素的质量研究及初步稳定性研究首先对注射用甘草素原料药进行质量研究,从性状、鉴别、检查(干燥失重、炽灼残渣、重金属含量、有关物质)和含量测定四个方面进行质量控制;然后根据《中国药典》2010版附录制剂通则中对注射剂的要求,对三批制剂进行质量研究;最后根据制剂的质量研究内容,对三批制剂样品进行加速稳定性考察,结果显示三批样品加速条件下三个月内稳定。5.甘草素注射液的药代动力学研究采用UHPLC-MS/MS分离分析技术,建立了生物样品中甘草素含量测定的方法,并应用此方法考察了甘草素注射液在大鼠体内的药代动力学过程,阐明其体内吸收过程在试验剂量范围内的线性动力学特征,获得主要药动学参数和血药浓度-时间曲线,为制剂评价及深入研究提供一定的科学依据。