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精神分裂症是一类常见的精神疾病,也是最严重、最复杂的神经精神疾病之一。精神分裂症患病率居精神疾病首位,人群中的终身患病率为1%。精神分裂症是全球范围内的高致残性疾病,由青少年起病,预后不良,且症状难以完全控制。精神分裂症给患者个人、家庭及社会带来沉重负担。精神分裂症致病机理复杂,病程多样,精神分裂症的发病机制尚未完全阐明。多数观点认为精神分裂症是由多个微效基因的累加效应结合环境因素共同作用所导致,其中遗传因素起主导作用。尽管GWAS在精神分裂症研究中取得了一定的成功,但由于SNPs数量多且具有异质性,不同研究的结果可重复性差。多项研究表明,母孕期经历饥荒暴露,子女成年后患上精神分裂症的危险性大大增加。DNA甲基化的改变被广泛认为参与疾病的演变过程,且多数研究一致认为DNA低甲基化水平广泛存在于精神分裂症患者中。在精神分裂症表观遗传学的研究中发现,DNA甲基化可能是介导母孕期环境危险因素暴露和神经精神疾病发病的中间因素,从而导致精神分裂症的发生风险增加。DNA甲基化数量性状位点分析显示多个SNP位点可能是控制精神分裂症患者DNA甲基化的关键位点,但缺乏不同人群样本验证。目的本研究以研究对象生命早期是否经历饥荒暴露的环境因素为出发点,分析DNA甲基化表达数量性状位点（DNA methylation quantitative trait loci,meQTL SNPs）位点突变与精神分裂症发病风险的关系。同时通过病例分析,探究meQTL SNPs与生命早期饥荒暴露的交互作用。探讨meQTL SNPs位点是否存在潜在的精神分裂症发病的靶点。方法本研究以中国北方生命早期经历饥荒暴露（1960-1962年出生）和生命早期未经历饥荒暴露（1963-1965年出生）的精神分裂症患者以及健康对照为研究对象。共收集到样本960例,其中生命早期经历饥荒暴露精神分裂症患者225例、未经历饥荒暴露患者220例、经历饥荒暴露健康样本248例、未经历饥荒暴露健康样本267例。利用iMLDR多重SNP分型技术检测rs2300149、rs3758543、rs61955196、rs871925的多态性。使用logistics回归经性别矫正后分析meQTL SNPs与精神分裂症的关联性以及各位点基因型在精神分裂症人群中与饥荒暴露的交互作用。应用GMDR软件进行基因与基因之间的交互作用与精神分裂症的关联分析。结果1、调查对象的性别、婚姻状况、职业、文化程度、出生地在精神分裂症组与健康对照组分布差异均有统计学意义,P均小于0.05。2、调查对象母亲孕期是否吸烟、饮酒和分娩类型方面的结果均显示在精神分裂症组与健康对照组分布无统计学差异,P均大于0.05。3、精神分裂症患者家族史、精神分裂症患者临床症状均与饥荒暴露无关,P值分别为0.506、0.701。精神分裂症患者临床诊断分型与饥荒暴露的关联存在统计学意义,P=0.002,其中经历饥荒暴露精神分裂症患者未分化型的比例较高。4、rs2300149位点等位基因与基因型在精神分裂症组与健康对照组分布均无统计学意义,P均大于0.05。rs2300149最优遗传模型为共显性模型,ORCT/CC=0.88,95%CI=0.66-1.18;ORTT/CC=0.83,95%CI=0.56-1.22。5、rs3758543位点等位基因与基因型在精神分裂症组与健康对照组分布均无统计学意义,P均大于0.05。最优遗传模型为超显性模型(P=0.219,ORGC/CC+GG=0.96,95%CI=0.90-1.02)。6、rs61955196位点等位基因与该位点在共显性遗传模型下精神分裂症组与健康对照组分布均有统计学意义,P值分别等于0.038、0.034。在两组等位基因分布中ORG/C=1.05,95%CI=1.00-1.10。在共显性模型下,ORGG/CC=1.11,95%CI=1.01-1.22;ORGC/CC=1.04,95%CI=0.97-1.11。最优遗传模型为隐性模型(P=0.066,ORGG/CC+GG=1.09,95%CI=0.99-1.19)。7、rs871925位点等位基因与基因型在精神分裂症组与健康对照组分布均无统计学意义,P均大于0.05。最优遗传模型为隐性模型(P=0.336,ORAA/AG+GG=1.04,95%CI=0.96-1.13)。8、meQTL SNPs最佳遗传模型以及在精神分裂症患者人群中分布差异有统计学意义的基因型与生命早期是否经历饥荒暴露的交互作用均无统计学意义,P值均大于0.05。9、构建的交互作用多因子模型与精神分裂症的患病风险关联无统计学意义,P均大于0.05。结论1、精神分裂症患者临床诊断分型与生命早期饥荒暴露存在关联。2、rs61955196位点等位基因以及该位点的共显性遗传模型与精神分裂症存在关联。3、rs2300149、rs3758543、rs871925等位基因与基因型分布均与精神分裂症无关。4、rs2300149、rs3758543、rs871925和rs61955196四个meQTL SNPs位点的最佳遗传模型以及与精神分裂症有关的基因型与生命早期是否经历饥荒暴露无交互作用。5、rs2300149、rs3758543、rs871925和rs61955196四个meQTL SNPs位点的基因-基因交互作用与精神分裂症的发病无关联。