【摘 要】
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本研究以苯并咪唑和1,3,5-三嗪为原料设计并合成了两个系列的三嗪衍生物,并通过各种实验验证了这些化合物的生物学活性。这些研究结果为以后的三嗪-苯并咪唑衍生物的研究提供数据和理论支持。本次实验以1,3,5-三氯三嗪为原料,在-10°C的条件下,分别用不同的仲胺滴加反应,得到12个不同的一取代三嗪中间体。通过核磁H谱确认结构,干燥备用。然后分别在120°C和86°C的条件下合成苯并咪唑-哌嗪的中间体
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本研究以苯并咪唑和1,3,5-三嗪为原料设计并合成了两个系列的三嗪衍生物,并通过各种实验验证了这些化合物的生物学活性。这些研究结果为以后的三嗪-苯并咪唑衍生物的研究提供数据和理论支持。本次实验以1,3,5-三氯三嗪为原料,在-10°C的条件下,分别用不同的仲胺滴加反应,得到12个不同的一取代三嗪中间体。通过核磁H谱确认结构,干燥备用。然后分别在120°C和86°C的条件下合成苯并咪唑-哌嗪的中间体和甲基苯并咪唑-哌嗪的中间体。最后在室温的条件下,分别合成了24个三嗪-苯并咪唑衍生物。除了通过核磁波谱和质谱对他们进行了结构确认以外,还培养出了两个单晶化合物6c,6j,通过X-ray单晶衍射解析了它们的结构。通过Ellman法筛选了24个化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性,通过筛选,筛选出了18个具有选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制浓度达到了μM级别。其中化合物9f的对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最好,其IC50结果为:0.044±0.002μM,阳性对照药物多奈哌齐的IC50结果为0.052±0.004μM。说明9f对乙酰胆碱酯酶的抑制效果会更好,且9f对乙酰胆碱酯酶的抑制效果呈剂量依赖性。通过对化合物9f和乙酰胆碱酯酶之间的分子对接模拟研究发现,化合物9f是通过H键、P阳离子作用、π-π相互作用以及疏水作用与乙酰胆碱酯酶的CAS位点和PAS位点结合,从而起到抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用。通过动力学模拟实验验证了分子对接实验的结果的正确性和可靠性。通过9f与金属溶液的螯合实验结果可以知晓,9f容易与金属溶液中的金属离子发生螯合。因此,9f有望被用于通过调节AD患者颅内的金属离子水平来改善患者病情。通过ADME预测,发现此次合成的化合物大部分都能透过血脑屏障,且都无化学致畸变作用。本研究得到的目标化合物都通过核磁共振波谱,傅里叶变换红外光谱,高分辨质谱以及X-ray单晶衍射进行了结构确证。综合以上实验结果,本次研究合成的化合物有望可以作为抗阿尔兹海默症的先导化合物被继续研究。本论文含有图片57幅,表格9个,参考文献110篇。
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