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本文从以下几部分进行论述： 第一部分： 目的：以慢性低灌注损伤导致的脑血管认知功能障碍为研究切入点，研究TLR4基因敲除后对小鼠慢性低灌注脑白质损伤所致的髓鞘结构完整性破坏和认知功能障碍的影响，并探讨相应的脑白质损伤后小胶质细胞的活化及表型转化。 方法：通过使用0.18mm的microcoil套扎双侧颈总动脉30天，建立双侧颈总动脉狭窄小鼠模型（bilateral common carotid artery stenosis，BCAS）；采用八臂迷宫行为学检测BCAS一个月后小鼠的工作记忆错误和参考记忆错误，进行认知功能评分；在BCAS一个月后，使用LFB染色和透射电镜观察小鼠白质区域内的髓鞘结构完整性的变化；选用免疫荧光技术和免疫印迹技术观察小鼠BCAS一个月后白质区域的轴突、郎飞氏结、髓鞘和小胶质细胞极化的变化情况。 结果：成功建立了小鼠的双侧颈总动脉狭窄模型；八臂迷宫行为学显示TLR4基因敲除鼠造模后其工作记忆错误损害明显比野生造模鼠少，参考记忆错误无明显差异；LFB染色结果显示TLR4基因敲除鼠BCAS术后，其白质区域（胼胝体、纹状体、前联合、内囊、海马伞、视束）的髓鞘结构紊乱和空泡变化情况明显轻于野生型鼠；透射电镜观察白质区域的髓鞘结构，结果显示BCAS术后TLR4基因敲除小鼠的髓鞘厚度和致密度的缺失较轻；BCAS术后免疫荧光染色标记郎飞氏结的结果显示TLR4基因敲除后郎飞氏结及结旁区的结构损伤较野生型鼠减轻；同时使用免疫荧光染色和western blot检测TLR4基因敲除鼠造模后白质区域的MAG、MBP、NF表达，结果显示MAG蛋白表达水平高于野生型组，说明基因敲除后小鼠的白质区域的髓鞘的损伤情况低于野生造模鼠；小胶质细胞的免疫荧光染色结果显示造模一个月后，敲除鼠的小胶质细胞活化低于野生型小鼠，小胶质细胞并由部分活化的炎症状态M1型转化为抗炎的M2型。 结论：TLR4基因敲除后可能诱导小胶质细胞由部分活化的炎症状态M1型转化为抗炎的M2型，从而减轻低灌注缺血所致的髓鞘缺失，改善缺血性脑白质损伤，减轻小鼠的认知功能损害。 第二部分： 目的：探索TLR4基因敲除后在小胶质细胞原代培养中对细胞表型转化的影响，以及影响表型转化的机制。 方法：采用TLR4基因敲除和野生型乳鼠进行小胶质细胞原代培养，并分别给予LPS或IL-4处理24h,取各组细胞蛋白和RNA分别检测小胶质细胞促炎型和抗炎型特异性标记的表达情况，并检测各组可能诱导小胶质细胞极化的通路因子的RNA表达量。 结果：体外原代细胞培养，获得纯化的小胶质细胞。给予LPS或IL4刺激后，通过RT-PCR和western blot检测TLR4基因敲除后可以抑制LPS诱导的小胶质细胞M1转化，促进M2型的小胶质细胞转化。使用RT-PCR检测各种可能影响分型的转录因子和调控因子RNA表达情况，结果显示LPS干预后TLR4基因敲除组的STAT1表达低于野生型组，STAT6、MSX3表达量高于野生型组，说明可能通过STAT1/6-MSX3通路促进小胶质细胞向M2型转化。 结论：TLR4基因敲除后可能通过STAT1/6-MSX3通路诱导小胶质细胞由部分活化的炎症状态M1型转化为抗炎的M2型。