第一部分:R-(+)-XK469的合成新工艺研究喹喔啉及其衍生物是一类重要的含氮杂环化工中间体,广泛应用于化学、生物、医药等领域,含有该单元的衍生物对肿瘤、病毒、细菌都具有较好的生物活性,同时对一些病原微生物也具有较好的抑制活性。R-(+)-2-{4-[(7-氯喹喔啉-2-基)氧基]苯氧基}丙酸,即R-(+)-XK469,是人工合成的喹喔啉含氧苯基丙酸的衍生物,由美国杜邦制药公司开发研制。R-(+)-XK469作为一种新型抗肿瘤药物DNA拓扑异构酶Ⅱβ催化型抑制剂,对许多实体瘤模型均有效。目前作为候选药物(NSC698215)正进行Ⅰ期临床的研究。此外,R-(+)-XK469对于多种耐药细胞及多药耐药细胞株也有活性,显示了其良好的临床应用前景。实验表明,作为XK469的两个光学异构体,R-(+)-型和R-(-)型异构体均具有抗肿瘤活性,R-(+)-型异构体的活性要高于R-(-)型异构体,毒性也相对较低。鉴于R-(+)-XK469的良好应用前景,我们拟对其合成进行工艺优化,试图探索一种更高效简易、环境友好型的合成路线。本文第一章在总结R-(+)-XK469已有的合成路线的基础上提出了全新的优化方案:ⅰ)采用活化氨基的方法取代原有路线的羧甲基化反应提高了关键中间体1的产率,ⅱ)支链采用(S)-2-溴丙酸甲酯与对二苯酚成醚反应替代L-乳酸甲酯、TSCl 与对二苯酚成醚反应,减少了合成步骤的同时提高了收率。ⅲ)对碱的种类、反应溶剂、物料配比、温度等条件进行了优化,最终确定了一条最优的合成路线。以收率24.6%的结果得到了纯度为98.81%目标产物R-(+)-XK469。第二部分:组蛋白甲基转移酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究近年来国内外针对HIV研究虽然取得了巨大进步,但HIV潜伏病毒库仍是根除HIV感染的主要障碍。组蛋白甲基转移酶在基因的表达中占有重要地位,是常染色质重要的甲基转移酶之一,抑制该酶的活性可以阻止病毒基因沉默,与高效抗逆转录病毒疗法(HAART)进一步杀灭HIV。本文第二部分针对已经报道的组蛋白甲基转移酶结构,结合计算机辅助药物设计的方法,设计了新型喹喔啉衍生物作为组蛋白甲基转移酶抑制剂类化合物,以期发现具有对潜伏病毒有激活作用的活性化合物。初步活性测试结果表明,所设计的化合物有略高于阴性对照的活性,但活性远低于阳性对照药(Prostratin)。说明我们设计的化合物有待进一步结构修饰与改进。通过分析化合物与靶点蛋白的结合模式,我们认为化合物活性不高的原因在于:ⅰ)缺少与UNC系列化合物7位烷氧基相对应的支链基团,因而靶蛋白活性口袋Ⅲ没有被充分占据利用;ⅱ)支链R2选择的含氮脂肪环与活性口袋匹配度差,没有充分占据整个活性口袋;ⅲ)以联苯脂肪链取代了原有的含氮脂肪环侧链,极大得降低了化合物的极性及水溶性,造成化合物的生物利用度较差。基于这些原因,本文以UNC系列组蛋白甲基转移酶抑制剂为模板,通过药物设计策略重新设计了 一系列新化合物分子,以求获得比本文活性提高的组蛋白甲基转移酶抑制剂。