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目的:智力低下(Intellectual Disability,ID)是18岁之前智力功能和适应性行为上有显著的缺陷的神经发育障碍。遗传因素是ID致病的主要原因,目前采用常规方法检测遗传因素时,仍有超过1/2的ID患者未能明确病因。本研究采用高通量的全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES)和拷贝数变异测序(Copy Number Variation Sequencing,CNV-Seq)对不明原因ID患儿进行单基因突变和拷贝数变异(Copy Number Variation,CNV)检测,明确致病原因,为患者提供遗传咨询和生育指导,为ID致病机制的研究拓展研究靶点。方法:1、收集不明原因ID患儿临床及家系资料;2、对患儿进行染色体核型分析,排除与ID相关的常见染色体病;3、采用WES对未明确病因的ID患儿进行致病基因筛选;4、采用CNV-Seq对WES阴性患儿进行染色体微缺失微重复检测;5、对新发突变位点进行保守性分析和蛋白三维结构模拟预测。结果:1、共收集不明原因ID患儿19例,除5例未做染色体核型分析,其余14例患儿的核型结果除2例为多态性(46,XX,1qh+和46,XX,1qh+,9qh+),均未发现常见染色体异常;2、经WES检测,19例患儿中9例检出与ID相关的基因突变:NIPBL、ASXL3、FGFR3、COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7、ATP7B、TUBA1A,2例检测出与其它表型相关的基因突变,2例检测出临床意义未明(variants of uncertain significance,VUS)位点;3、经CNV-Seq检测,WES阴性的10例患儿中有3例检测出明确致病性CNVs;4、经核型分析、WES和CNV-Seq联合检测,共有12例患儿明确诊断,检出率为63.2%;5、发现COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7和TUBA1A基因新的突变位点在不同的物种间高度保守,CHD7基因单碱基突变对蛋白质的空间构象没有影响,但会改变蛋白内部的结构;TBR1和TUBA1A基因为移码突变,分别产生截短、延长蛋白,可能影响蛋白功能。结论:1、WES联合CNV-Seq可提高ID的诊断率,是目前不明原因ID基因检测的有效策略;2、本研究发现了与ID相关的COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7、TUBA1A基因新的突变位点;3、本研究进一步证实ID具有高度遗传异质性。