背景抑郁症是一种严重危害人类健康的重大精神疾病,是导致全球疾病和残疾负担的主要原因,据WHO(2017年)报告,抑郁障碍已成为全球首位致残性疾病,患者数量已达3.22亿。研究抗抑郁药作用机制及抑郁症发病机制的关键问题之一是选择起到核心作用的关键脑区,目前国内外学者多聚焦单个特定脑区开展某些因素参与抑郁症发病机制的研究。大量研究表明在抑郁症模型中,抑郁相关分子的改变主要发生在前额叶和海马中,同时海马和前额叶对抗抑郁药的反应机制不同。因此,对比研究海马与前额叶两种功能性大脑区域的代谢表型,在应对抗抑郁药和应激反应的区别和联系,以及在微生物-肠-肝-脑轴中作用机制的关联,有利于为抑郁症的研究提供全新思路,对其治疗方法提供重要的机制方面新见解1。目的鉴于海马与前额叶在抑郁症的发病机制和治疗机制中可能发挥完全不同的作用,我们通过代谢组学的方法对抗抑郁药干预后和应激干预后的海马与前额叶进行代谢表型分析,并结合应激后的微生物-肠-肝-脑轴的代谢表型改变进行关联分析。以期寻找到文拉法辛在抑郁症治疗的关键分子机制,挖掘到肠道微生物代谢物、外周代谢物和中枢代谢物之间的联系,从而为抗抑郁药物新机制的发现提供参考价值,并且为进一步解析抑郁症的“微生物-肠-肝-脑”轴病因机制提供新线索。方法1.采用抑郁相关行为学指标来评估文拉法辛对大鼠的影响,应用GC-MS代谢组学方法结合多变量统计分析,来分析文拉法辛发挥抗抑郁作用的脑区特异性代谢表型,筛选出表型相关差异代谢物。2.建立慢性社会挫败抑郁模型,联合LC-MS、GC-MS和NMR等代谢组学方法,全面系统的检测抑郁模型中肠道内容物、结肠、肝脏、血清、海马和前额叶代谢表型的改变,比较海马和前额叶脑区特异性代谢表型在抑郁症中与微生物-肠-肝轴的关联性,探索肠道微生物代谢物、外周代谢物和中枢代谢物之间的联系。结果1.文拉法辛干预组和对照组之间的抑郁相关行为学存在显著差异,并且文拉法辛处理后海马和前额叶代谢表型均发生显著改变,改变的代谢物具有显著的脑区特异性,并与抑郁相关行为学指标存在不同的显著相关性。2.社会挫败模型的抑郁组和正常组相比,具有典型的社会逃避抑郁样行为和焦虑行为,基于多种检测模式的代谢组学结果显示应激可以导致肠道内容物、结肠、肝脏、血清、海马和前额叶各个部位的代谢组均发生显著改变,且主要集中于脂类和类脂质分子、有机酸及其衍生物、有机杂环化合物、核苷,核苷酸和类似物、芳香族化合物、有机含氧化合物及有机含氮化合物等7类主要代谢物质。同时各个部位的差异代谢物又具有明显的组织特异性,海马和前额叶与微生物-肠-肝轴的代谢联系在共同代谢物、通路与功能网络和细菌特有代谢物有着显著特异性。结论本研究首次系统的对抗抑郁药干预后和应激干预后的海马与前额叶特异性代谢表型进行了分析比较,并对脑区特异性代谢表型在应激后的微生物-肠-肝-脑轴中进行了关联性研究,为探索抗抑郁药物的机制及抑郁症的“微生物-肠-肝-脑”轴学说提供了大量的数据支持和参考,为今后新的抗抑郁药靶标的发现和深入探讨肠道微生物和抑郁相互影响提供了新的线索。