脂肪组织分泌的细胞因子—瘦素(Leptin)，通过作用于中枢神经下丘脑中特定神经元上的瘦素受体(Ob-Rb)激活下游的信号通路，在能量与糖脂代谢平衡中起着至关重要的调节作用。我们围绕瘦素的研究工作主要分为两个部分。　　 第一部分：小鼠瘦素受体胞内端含有三个已知的关键酪氨酸位点，在瘦素的刺激下会被磷酸化，但它们介导的信号通路在体内行使什么样的生理功能目前尚不完全清楚。我们利用基因敲入技术，将瘦素受体的胞内酪氨酸位点引入点突变，培育出两个品系的瘦素受体点突变小鼠模型：一个品系(Y123F)将985、1077和1138位的三个酪氨酸(Y)都突变为苯丙氨酸(F)，而另一个品系(Y3F)则只将第三个1138位的酪氨酸突变为苯丙氨酸。我们发现Y123F小鼠与Y3F小鼠下丘脑中的STAT3信号分子不能被激活，它们均表现为一定程度的食欲过剩和肥胖;但是，与Y3F小鼠相比，Y123F小鼠表现出更加严重的葡萄糖不耐受和脂肪肝症状。同时，与瘦素受体Ob-Rb完全缺失的db/db小鼠相比，Y123F小鼠与Y3F小鼠的代谢紊乱程度明显较低，表现为肥胖程度较轻，进食量较少，活动量较多，适应性产热能力较强等。另外，我们还发现Y123F小鼠和Y3F小鼠下丘脑中神经肽NPY/AgRP的表达量显著低于db/db小鼠。这些直接的在体实验结果表明，在瘦素调节能量代谢平衡和糖代谢平衡的过程中，不但存在瘦素受体酪氨酸依赖型的信号机制，而且酪氨酸非依赖型的信号通路同样发挥着重要作用。　　 第二部分：过度营养引发的肥胖通常伴随着血液中瘦素水平的升高，但是瘦素升高所带来的生理学影响还不甚清楚。我们以高脂诱导的肥胖小鼠为模型，借助蛋白质组学的方法，发现了小鼠肥胖发生过程中脂肪从头合成相关酶表达量的变化，同时研究了瘦素对这些基因的表达调控。小鼠进食超高脂食物十六周后，脂肪含量显著增加，葡萄糖耐受能力明显下降；值得注意的是，小鼠仅进食高脂食物四周后，当葡萄糖耐受能力和血清中的胰岛素水平并没有发生显著变化的时候，血清中瘦素水平已有很大程度的上调。蛋白质组学的结果显示，高脂喂养的肥胖小鼠中，白色脂肪组织中脂肪从头合成相关酶的表达量显著降低，其中包括ATP柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase，ACL)和脂肪酸合成酶(fattyacid synthase，FAS)；同时，肝脏中ACL和FAS的表达量在高脂喂养组中也有显著下降。与野生型小鼠的情况不同，用高脂食物喂养瘦素信号缺失的db/db小鼠后，我们发现高脂食物并不能明显降低db/db小鼠中ACL和FAS的表达水平。另一方面，野生型小鼠经过瘦素直接处理后，伴随着肝脏和血清中甘油三脂含量的明显下降，白色脂肪组织和肝脏中ACL和FAS的表达量均有非常显著的下调。综合以上结果，瘦素通过抑制肝脏和白色脂肪组织中的脂肪从头合成，介导了小鼠对外界高脂食物摄入的代谢适应过程；瘦素对脂肪从头合成相关酶表达量的调控，是瘦素在外周组织中调节脂代谢平衡的重要机制之一。