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神经病理性疼痛(neuropathic pain)是外周或中枢神经系统病变或损伤引起的疼痛,常见的有糖尿病型神经痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、脊髓损伤后神经痛以及各种损伤、炎症或手术后遗留的神经痛。这些疾病的共同特点是发病机理还不十分清楚,临床常规的镇痛治疗效果不佳。NMDAR-PSD-95-nNOS是治疗脑卒中的新靶点,也是疼痛的潜在靶点。PSD95-nNOS解偶联剂,能够地阻断NMDAR-nNOS信号通路,而不影响NMDAR、nNOS的正常生理功能,同时减少NO释放,从而减轻神经细胞的损伤和凋亡,产生神经细胞保护作用,同时产生镇痛效果。本课题组前期的研究,初步明确了ZL006的构效关系,本文并以ZL006为先导化合物,对其结构进行修饰与改造,作出以下设计:1、改变疏水端5位取代基,即采用不同烃基取代,探讨其镇痛活性;2、将亲水端的羟基替换成其等电子体氨基;3、考虑到ZL006亲水性较大,不利于通过血脑屏障,因此将亲水端-COOH和-OH酯化和酰胺化。通过上述结构修饰,希望通过改变化合物整体脂水分配系数从而提高活性。本文共设计并合成26个化合物,初步药理结果显示,7个目标化合物表现出神经保护作用,且明显优于ZL006。本文的研究结果进一步完善了PSD95-nNOS解偶联剂的构效关系研究,并为后续研究提供了方向和参考依据。