【摘 要】
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背景肺结核是一种常见的慢性呼吸系统疾病,由结核分枝杆菌感染导致。研究表明全球人口中约有1%为肺结核患者,每年该疾病导致的死亡人数约为150万,其中超过90%的死亡病例来自发展中国家或地区,给当地的医疗健康系统造成沉重负担。结核分枝杆菌主要是通过直接或间接吸入含病原的飞沫实现传播,据统计世界范围内接近三分之一人口感染过结核分枝杆菌,但其中仅有10%患者会进展为活动性肺结核,其余患者或由免疫系统清除病
【基金项目】
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广东省重点研发计划项目（2019B02023100）；
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背景肺结核是一种常见的慢性呼吸系统疾病,由结核分枝杆菌感染导致。研究表明全球人口中约有1%为肺结核患者,每年该疾病导致的死亡人数约为150万,其中超过90%的死亡病例来自发展中国家或地区,给当地的医疗健康系统造成沉重负担。结核分枝杆菌主要是通过直接或间接吸入含病原的飞沫实现传播,据统计世界范围内接近三分之一人口感染过结核分枝杆菌,但其中仅有10%患者会进展为活动性肺结核,其余患者或由免疫系统清除病原而恢复健康或长期处于潜伏感染状态。肺结核的致病机制复杂,营养不良、拥挤的工作生活场所、较差的医疗卫生水平等环境因素与该疾病发生密切相关。此外研究表明,宿主免疫缺陷（HIV感染）、遗传易感因素对活动性肺结核发生也存在重要影响作用。方法本研究首先采用全外显子组关联分析（exome-wide association study,EWAS）获得北方汉族人群队列（共967个肺结核病例和7043个对照）单核苷酸多态性位点（Single nucleotide polymorphism,SNP）与肺结核表型的关联分析结果,该分析采用逻辑回归模型进行;进一步运用荟萃分析统计本研究及另一项已发表的关联分析结果（上海地区,含833个病例和1220个对照）以明确肺结核相关的易感基因型。最后在独立样本中验证候选SNP与肺结核的关联性。结果本研究的荟萃分析（共有1800个肺结核病例及8263个对照,含346756个SNP）发现最显著关联信号位于HLA区间,其中HLA-DR/DQ区间（rs17205675,OR=1.85;P=6.35×10-13）及 HLA-B/C 区间（rs2853916,OR=1.31;P=3.30×10-9）均存在全基因组范围显著的关联信号;对HLA区间进行精细定位分析表明,这两个SNP不存在明显的连锁关系（r2＜0.01）,且校正SNP rs17205675后rs2853916的P值未发现显著改变,说明rs2853916是独立于HLA-DR/DQ作用的新的肺结核易感SNP。HLA区间之外,本研究荟萃分析关联性最强SNP为12号染色体的 rs10848088（OR=1.22;P=1.18×10-6）。基于上述结果,本研究筛选HLA-B/C区间rs2853916及HLA区间之外的rs10848088这两个SNP,在两组独立的病例-对照样本中进行关联性验证分析。第一组样本来源于广州地区,含627个肺结核病例及3015例自述为健康的对照样本,验证结果发现 rs2853916（OR=1.06;P=0.38）及 rs10848088（OR=1.05;P=0.41）的关联性P值均不显著,但两个SNP的OR趋势是与荟萃分析阶段的一致。第二组样本为肺泡灌洗液宏基因组测序（BLAF mNGS）检测筛选出MTB阳性患者及阴性对照（广东地区来源,含500例病例及2554例对照）,关联分析结果显示HLA区间rs2853916在该批样本中与肺结核发生存在关联性（OR=1.15;P=0.044）,但该样本中12号染色体的rs10848088与肺结核发病无关联性（P＞0.05）。联合北京中心、上海中心和BLAF mNGS数据进行分析,结果表明rs2853916与TB发病存在强关联性（OR=1.26;P=1.26×10-9）。上述结果表明在不同地区汉族人群之间肺结核易感基因可能存在较大差异,也提示通过纳入更多样本增加统计学能后,存在发现汉族人肺结核新的易感SNP的可能性。结论本课题通过全外显子组荟萃分析筛选出rs2853916和rs10848088为中国汉族人肺结核潜在的风险SNP;验证阶段证实HLA区间rs2853916与汉族人肺结核发病风险存在关联性,而12号染色体rs10848088与肺结核的关联性未得到验证;综上,本研究发现rs2853916是汉族人新的肺结核风险SNP。
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