背景目的:高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,HHcy）是心血管疾病的独立危险因素,与动脉粥样硬化、冠心病及心力衰竭密切相关。然而大型临床研究显示,降低同型半胱氨酸水平并不能减少临床心血管事件的发生。本研究尝试不同时间点、不同时程的Hcy干预手段,探讨其对动脉粥样硬化和心功能不全的影响及发生机制,为临床进一步评估Hcy的干预价值做前期准备。方法:在apoE基因缺陷小鼠基础上,采用受精卵移植的方法建立apoE-/-&MTHFR+/-（亚甲基四氢叶酸还原酶）双重基因缺陷小鼠,构建自发HHcy模型。比较叶酸&维生素B₁₂或5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）在动脉粥样硬化斑块出现前后不同时间点的干预对相关动脉粥样硬化及心功能不全的作用。根据干预时间分为三组:A组（group A）,即早期干预组（HHcy）,从小鼠4周龄开始,干预20周;B组（group B）,即中期干预组（HHcy&AS）,从小鼠12周龄开始,干预12周;C组（group C）,即晚期干预组（HHcy&AS）,从小鼠20周龄开始,干预4周。干预终点均为24周龄。每组再分为三个亚组:Ⅰ组为对照组（normal control,NC）,每天以等量生理盐水灌胃;Ⅱ组为叶酸组（Folate）,叶酸1mg/kg联合维生素B₁₂ 0.2mg/kg灌胃;Ⅲ组为5-甲基四氢叶酸组（5-MTHF）,5-MTHF 2mg/kg灌胃。评估不同干预方式对动脉粥样硬化及心功能不全的影响,检测血清Hcy浓度、血脂水平、分析氧化应激、内质网应激和细胞凋亡情况。结果:apoE-/-&MTHFR+/-双基因缺陷小鼠的血Hcy水平从第4周起升高,并维持在18μmol/L左右,在第12周时出现动脉粥样硬化斑块,而对照组仅apoE-/-基因缺陷组在第24周时出现小斑块,WT组和MTHFR+/-组小鼠24周龄均未发现斑块形成。与WT组小鼠相比,双基因敲除小鼠第12周龄时左室明显扩大,射血分数降低。与AⅠ组相比,AⅡ及AⅢ干预组血Hcy降低,斑块出现延迟,面积减小,血清活性氧（ROS）水平降低,血管壁原位ROS产生减少,内质网应激相关标记分子表达下调,细胞凋亡减少;且心功能改善,心肌组织原位ROS产生减少,心肌内质网应激相关标记分子表达下调,心肌细胞凋亡减少。结论:在apoE-/-&MTHFR+/-双基因敲除自发HHcy小鼠模型中,在Hcy升高但未出现动脉粥样硬化斑块时即行叶酸&维生素B₁₂或5-MTHF长期干预,可延缓动脉粥样硬化的发生发展,缩小斑块面积,改善心功能。这一作用可能是通过减轻氧化应激和内质网应激及减少细胞凋亡等机制完成的。