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艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）引起的全球性流行疾病,严重威胁着人类的生命和健康,是当今最危险的流行病之一。HIV逆转录酶（Reverse transcriptase,RT）是病毒特有的,感染宿主细胞必需的一种关键酶。它主导着HIV的RNA被反转录为DNA的过程,是抗HIV/AIDS药物研发的重要靶标之一。目前已上市的22个抗艾滋病药物中,HIV逆转录酶抑制剂多达14个。二氢烷氧基苄基嘧啶酮（Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines,DABOs）类衍生物是非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）中颇具代表性的一类化合物,因其具有较小的毒副作用和较高的抗HIVol活性而倍受关注。本课题组在NNRTIs的研究与开发中,已成功设计并合成了一系列高活性的6-萘甲基、6-萘硫基取代的S-DABO类衍生物,为该系列NNRTIs的进一步研发奠定了坚实的基础。构效关系研究表明,S-DABO类化合物是以其C-6位芳环干扰HIV-1 RT结合口袋（non-nucleoside binding pocket,NNBP）中的Tyr188和Tyr181等氨基酸残基的构象而起作用,干扰越强,活性越强;S-DABOs的C-2位取代基位于NNBP中的柔性部位,由于诱导契合,C-2位取代基可以是结构差异比较大的基团,如为烷基硫基、芳基烃基硫基或芳基羰基甲基硫基等,都能获得高活性的HIV-1抑制剂。此外,C-5位取代基对S-DABO类似物的抗HIV-1活性也至关重要,但其影响复杂,须进一步深入研究。本论文以HIV-1 RT为靶标,采用Autodock程序对S-DABOs和RT的相互作用方式进行了对接研究。并以此为基础,对S-DABO类衍生物的C-2、C-5和C-6位取代基进行结构修饰和改造:1)设计了2,6-二氯苄基、萘甲基、3,5-二甲基苄基、3,5-双（三氟甲基）苄基以及3-溴苄基等作为C-6位取代基,期望它们即能对活性腔穴中的Tyr181和Tyr188的构象起较强的干扰作用,又能充分地和NNBP中的保守氨基酸残基Trp229发生范德华作用,从而提高目标化合物对野生型HIV-1及其变异病毒株的抑制活性;2)考虑到HIV-1 RT对S-DABO类衍生物C-2位侧链的适应性,本论文选择了对甲氧基苯基羰基甲基硫基、对甲氧基苄基硫基、仲丁基硫基等三种不同结构类型的取代基作为目标化合物的C-2位侧链,以进一步筛选出最优的C-2位取代基。此外,本论文还设计了H,Me,Et,i-Pr等基团作为C-5位取代基,以考查C-5位结构改造对目标分子生物活性的影响。基于以上分析,本论文设计了系列2-（芳基羰基甲基或芳基甲基或烷基）硫基-5-烷基-6-芳基甲基取代的S-DABO类衍生物作为目标化合物,以期发现更高活性的HIV-1抑制剂并对其构效关系进行深入探讨。N-DABO类化合物与S-DABOs在结构和构效关系上的相似性,使得这两类化合物的设计可相互借鉴。基于对分子对接得到的配体/RT复合物模型的分析,结合已有N-DABOs的构效关系,我们认为以萘甲基为N-DABO类衍生物的C-6位取代基可能对提高HIV-1抑制活性有利。一方面,萘环可为受体的结合部位提供额外的π堆积作用;另一方面,还可提供与HIV-1 RT的NNBP中的Tyr188、Tyr181等氨基酸残基的芳香性侧链相适应的疏水性相互作用以增强目标化合物的生物活性。在此基础上,本论文设计了C-2和C-5位具有不同取代基的N-DABO衍生物,以初步确此类化合物的构效关系。其中,以萘甲基作为N-DABOs的C-6位取代基为本课题组首次提出。本论文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列目标化合物。其中S-DABO和N-DABO两类目标化合物都需要的关键中间体芳基乙酰乙酸乙酯（又称β-酮酯）采用两种方法合成:1)改进的Clay合成法:2)Blaise合成法。其中,Clay合成法以易得的取代丙二酸酯和芳基乙酸为原料合成β-酮酯,具有操作简单、方便,产物纯度高等优点。而Blaise合成法则适用于具有位阻的β-酮酯的合成。此外,本论文还成功探索了一条由不同的胺制备取代胍的通用合成路线。在S-DABO类衍生物的合成中,只须将硫脲和β-酮酯在醇钠中缩合即可得关键中间体2-硫尿嘧啶,然后让其与不同的卤代物在DMF溶液中,在K2CO3存在下进行S-烷基化反应,即可制得S-DABO类目标化合物WYPS001-WYPS069。在N-DABO类目标化合物的合成中,本论文采用了两条路线来完成。路线—采用β-酮酯和取代胍一步缩合的方法合成了目标化合物WYPN001-WYPN013。此路线的优点是可同时修饰改造N-DABOs嘧啶环上C-2和C-5位取代基。路线二则以2-硫尿嘧啶为起始原料,经S-烃基化、氯化、甲氧化、氧化、亲核取代、脱甲基共六步反应合成了目标化合物WYPN014-WYPN018。此路线的优点是可方便地在C-2位上引入不同的取代基。本论文共合成150多个化合物,其中目标化合物88个。除化合物WYPS018和WYPS068外,其余86个均为新化合物,未见文献报道。所有化合物经1H NMR、13C NMR、IR、MS和元素分析确证,并对目标化合物WYPS044进行了X-单晶结构解析。对化合物进行的抗HIV细胞活性和毒性测定实验主要包括对HIV感染MT-4细胞的抑制活性。生物活性测定表明,S-DABO类化合物具有显著的抗HIV-1活性,尤以C-2位取代基为芳基羰基甲基硫基的衍生物活性最好,含有此类取代基的目标化合物有多个为高活性的HIV-1抑制剂。其中,活性最好的化合物为WYPS015,不仅活性比对照品Nevimpine和Delavirdine提高了7倍(EC50=0.010/IM),还具有非常高的选择性指数（SI＞31800）。此外,化合物WYPS005,WYPS007,WYPS010和WYPS014的HW-1抑制活性均在纳摩尔浓度范围内(EC50分别为0.054,0.044,0.040和0.018μM),且具有很高的选择性指数（SI分别为5704,6318,4675和13278）,均高于对照品Nevimpine和Delavirdine。值得注意的是,化合物WYPS015对变异病毒株RES056（Y181C和K103C变异）也显示出很好的抑制作用,其活性虽略低于对照品Efavirenz,但其选择性指数却和Efavirenz的相同。因此化合物WYPS015可作为一个新的先导化合物进一步深入研究,以开发出更好的针对耐药病毒株的HIV-1抑制剂。本论文所合成的19个N-DABO类衍生物中,13个化合物显示出比对照品DDI及HEPT更好的HW-1抑制活性。其中,活性最好的化合物为WYPN004,比对照品DDI及HEPT增强了约25倍,而选择性指数则提高了7倍。此外,大部分N-DABOs对HIV-2型病毒无抑制作用,但化合物WY’PN006却显示出一定程度的抗HIV-2活性。最后,本论文以分子对接得到的活性构象为基础建立了目标化合物的3D-QSAR（CoMFA和CoMSIA）模型,从立体、静电和疏水作用等方面探讨了新设计合成的目标化合物的构效关系,为进一步合理设计和寻找HIV-1 RT抑制剂,减少研究工作中的盲目性,提高新药发现率,缩短研发周期,奠定了理论基础。