【摘 要】
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研究目的研究炎症因子YKL40对动脉粥样斑块早期病程进展的影响和潜在的作用机制,探讨在动脉粥样硬化病程早期进行有效干预,遏制病变进展,预防并发症的可行性和有效性。研究方法本研究涉及临床样本、动物疾病模型及细胞功能三个试验层次。首先,在临床样本试验中,我们针对21例颈动脉早期斑块样本,应用病理学检测、血清蛋白水平检测以及rt-PCR等实验方法,明确颈动脉早期斑块进展程
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研究目的研究炎症因子YKL40对动脉粥样斑块早期病程进展的影响和潜在的作用机制,探讨在动脉粥样硬化病程早期进行有效干预,遏制病变进展,预防并发症的可行性和有效性。研究方法本研究涉及临床样本、动物疾病模型及细胞功能三个试验层次。首先,在临床样本试验中,我们针对21例颈动脉早期斑块样本,应用病理学检测、血清蛋白水平检测以及rt-PCR等实验方法,明确颈动脉早期斑块进展程度与YKL40表达水平的关系;随后,我们利用病理组学、蛋白组学、基因组学等试验方法,证实YKL40对人颈动脉早期斑块组织中巨噬细胞凋亡的影响;其次,我们用Ldlr~(-/-)小鼠构建动脉粥样硬化模型,在验证临床样本试验结果的基础上,进一步利用重组蛋白及中和抗体明确了YKL40对小鼠动脉粥样斑块进展的影响;最后,我们在体外细胞功能实验中再次验证了YKL40对巨噬细胞凋亡的影响,并通过蛋白质谱分析,筛选出巨噬细胞中受YKL40调控的下游靶分子,再经蛋白组学和基因组学检测验证,并通过对小鼠巨噬细胞株进行相应基因干扰,进一步明确YKL40对靶分子的调控机制。研究结果第一部分:(1)YKL40表达水平与颈动脉早期粥样斑块进展程度存在显著正相关,且影响机制可能与YKL40调控斑块内巨噬细胞相关功能有关。(2)YKL40可抑制斑块内巨噬细胞凋亡进而促进早期动脉粥样硬化病程进展;颈动脉早期斑块中M1/M2表型巨噬细胞数量随病变进展同步升高,病程与极化方向无明显关联;YKL40表达水平与斑块内巨噬细胞M2表型存在明确相关,但无明确调控作用。第二部分:Ldlr~(-/-)小鼠动脉粥样硬化疾病模型中,YKL40表达水平与动脉粥样斑块病程进展存在正相关;YKL40重组蛋白可抑制斑块内巨噬细胞凋亡,促进Ldlr~(-/-)小鼠动脉粥样斑块进展,YKL40中和抗体可有效逆转其凋亡抑制作用,延缓Ldlr~(-/-)小鼠斑块病变进展。第三部分:YKL40在体外试验中对小鼠骨髓巨噬细胞的凋亡存在显著抑制作用;YKL40可通过上调凋亡抑制因子Aven表达抑制凋亡启动因子Caspase-9活化,进而抑制巨噬细胞细胞凋亡。研究结论炎症因子YKL40可通过上调凋亡抑制因子Aven的表达来抑制凋亡启动因子Caspase-9的活化,进而起到抑制早期斑块中巨噬细胞凋亡,干扰斑块中有形成分的正常清除过程的作用,最终可促进早期斑块面积增大,动脉粥样硬化病程进展。
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