肿瘤严重威胁着人类的健康和生命,对于它的病理过程及治疗策略的研究一直是全世界关注的一大难题。肿瘤的生长发展涉及到多个生理阶段,包括无血管期、血管生成、血管期等。肿瘤细胞和新生血管内皮细胞,与肿瘤内部复杂的微环境之间的相互作用,始终贯穿在各个生长阶段中。与此同时,各种微环境因素,包括化学因子、营养物质及血液动力学信息,也会随着肿瘤的生长而不断变化。因此,单独对其中一个阶段的数学建模无法提供整个生长过程中的动态变化响应。本文考虑肿瘤生长、血管生长及血液灌注,将三者进行耦合模拟,建立各因素间反馈响应机制的动态闭环系统,以期为肿瘤病理现象及抗血管生成治疗的研究提供一定的参考信息及理论依据。本文主要工作1.建立无血管期肿瘤生长及浸润模型利用连续-离散混合模型,对无血管期肿瘤生长进行数学建模。具体来说,用连续方程描述氧、细胞外基质、基质降解酶的浓度变化；对肿瘤细胞采用离散模型,即考虑基于单个肿瘤细胞的细胞生长周期变化,包括突变、分裂、增殖、移动、凋亡。针对肿瘤内的特殊微环境以及细胞-微环境间不同的相互作用,改变模型中控制这种相互作用的参数,生成不同的肿瘤浸润形态。2.建立肿瘤新生血管网成熟化重建模型考虑影响血管塌缩和重建的两个重要因素,即肿瘤内部的力学环境以及血管网内的血液动力学环境。首先建立力学环境作用下肿瘤血管网的生成,其中力学环境因素主要考虑内皮细胞间的牵引力、细胞外基质ECM的粘弹性力以及外力作用。随后对此血管生成模型加以改进,主要是摒弃了肿瘤内部预先设定的分层概率分布,消除新生血管网在肿瘤内生长的人为干预因素。采用二维耦合流动模型,对改进后的新生血管网进行血液动力学分析。通过血管内外流体跨壁渗流,将血管网内血液流动与组织间质内间质液流动相耦合,计算得到血管段的管壁剪应力WSS,制定针对WSS的血管塌缩判据。根据此判据,在肿瘤血管生成的过程中引入对不成熟血管塌缩的考虑,建立血管成熟机制下肿瘤血管生成的数学模3.建立肿瘤细胞生长、血管生长以及血液灌注的耦合数学模型在上述两个解耦模型基础上,通过化学物质微环境的动态变化以及血液动力学的平衡,将肿瘤生长、血管生长和血液灌注模型祸合到一个闭环反馈系统中在逐步更新的血管网络中进行耦合管内流、跨壁流和问质流的血液动力学计算,以血管壁剪应力WSS作为血管塌缩的依据,对新生血管网进一步重建。分析肿瘤细胞生长与新生血管网生成成熟的耦合生长过程,以及生长过程中相关化学物质微环境(氧、血管内皮生长因子VEGF、细胞外基质ECM、基质降解酶MDE)、血液动力学参数(血管内压强、血管内流速、间质压强、间质流速)的变化,讨论耦合系统中肿瘤生长与血管生长间的动态反馈响应机制。为验证耦合模型的系统稳定性,改变了初始肿瘤细胞及血管网的分布设定,分析了耦合系统中重要参数的敏感度,并讨论了血管网成熟化重建的判据选取合理性。4.将耦合模型应用于抗血管生成治疗的数值研究中建立抗血管生成因子和促血管生成因子共同作用下肿瘤血管生成和肿瘤生长的耦合数学模型,研究抗血管生成因子Angiostatin(AS)和药物Endostatin(ES)对肿瘤内外新生血管的抑制作用,以及最终遏制肿瘤细胞生长及向周围组织浸润的过程。分析肿瘤内部化学物质微环境和血液动力学信息的改变,以及抗血管生成因子和药物通过减少内皮细胞生长而对肿瘤生长产生抑制效果的具体作用过程,从而对临床上抗血管生成治疗肿瘤的作用机制给出一种可能的解释,并对抗血管生成治疗实体肿瘤的疗效进行讨论。本文工作创新点1.首次将肿瘤细胞生长、血管生长、血液灌注这三者耦合建模,模拟出肿瘤生长发展的整个动态变化过程,以及相应的微环境和血液动力学环境的变化信息。基于此耦合反馈系统,不仅可以研究各种因素间相互响应的现象,还可以检测某一个局部参数的改变对整个动态生长过程的影响。通过对耦合模型的多方面验证,显示出耦合模型适用范围广、模拟稳定的优势特点。最后将此耦合模型应用于抗血管生成治疗。2.不论是在解耦模型(无血管期肿瘤生长浸润及新生血管重建模型)还是耦合模型中,都尽可能地摒弃了事先设定的先验规则,仅通过微环境的变化以及血液动力学的反馈信息来影响肿瘤细胞生长和血管生长的过程。这一思路始终贯穿本文的各项工作中。3.在血管重建模型中,同时考虑基质力学环境和血液动力学环境,在两者共同作用下进行新生血管网塌缩及成熟化重建的数值模拟。上述研究目前尚未见报道。