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腹透患者代谢紊乱状况及相关影响因素的研究背景腹膜透析作为终末期肾病(ESRD)的。肾脏替代疗法之一,血流动力学相对稳定,但腹透患者的心脑血管事件发生率仍较高。胰岛素抵抗(IR)、脂代谢紊乱等在慢性肾脏病(CKD)患者中常见,是影响心血管疾病的重要因素;系统性炎症、脂肪因子等非传统危险因素也在CKD患者心脑血管疾病的发病中起一定作用。腹透患者长期的葡萄糖负荷可能加重IR和脂代谢紊乱;脂肪因子水平的异常可能参与胰岛素抵抗、血脂水平紊乱、炎症反应、动脉粥样硬化等多种病理过程。腹透患者中有相当部分,但并非全部患者存在代谢紊乱。除了不可避免的葡萄糖负荷增加这个外部原因,患者自身的遗传素质也一定程度决定了患者是否容易出现肥胖、代谢紊乱等并发症。解偶联蛋白(UCP)使呼吸链与ATP产生过程解偶联,导致能量以热的形式消耗,并参与许多病理生理过程。UCP2基因变异可能使机体能量消耗产生差异,影响体脂的含量及分布。UCP2基因可能是将肥胖、胰岛β细胞功能障碍和2型糖尿病等联系起来的关键基因。目的探讨维持性腹透患者与维持性血透患者、CKD-V期透析前患者相比,胰岛素抵抗、脂代谢紊乱情况是否更为严重,研究三组患者脂肪因子水平的差异。通过长期前瞻性观察性随访研究,探讨腹透患者随着腹透治疗时间延长,体脂水平、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱情况的改变,以及与腹膜葡萄糖吸收量、炎症、脂肪因子水平等之间的相关性,寻找引起腹透患者代谢紊乱的可能危险因素。通过分析腹透患者UCP2基因第8号外显子3’-非编码区45bp插入(I)/缺失(D)的多态性,比较不同基因多态性的患者代谢变化的情况,探讨该基因多态性对腹透患者代谢紊乱的可能影响。方法1.入选华山医院肾内科长期随访的维持性腹透患者75例、维持性血透患者37例及新收治的CKD-V期透析前患者73例。测量身高、体重,计算体重指数(BMI);测定空腹血糖、胰岛素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹血清胰岛素(μm/mL)/22.5);测定空腹血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C);双抗体夹心ABC-ELISA法测定人脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)及抵抗素(resistin)。2.入选华山医院腹膜透析中心新开始进行腹膜透析治疗,并正规、长期随访的维持性腹透患者50例。取腹透治疗开始前及治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、1年共6个时间点,留取各项研究数据,包括:测量身高、体重,计算体重指数(BMI);测量肱三头肌皮脂厚度(TSF);测量腹围;测定空腹血糖、胰岛素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);测定空腹血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C)、铁蛋白、C反应蛋白(CRP);双抗体夹心ABC-ELISA法测定人脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)及抵抗素(resistin);定期行透析充分性评估,计算Kt/V和Ccr(残肾及腹膜)及24小时腹膜葡萄糖吸收量。3.入选华山医院腹膜透析中心正规随访的透析龄大于6个月的维持性腹透患者70例,提取全血基因组DNA,经PCR扩增后检测患者UCP2基因第8号外显子3’非编码区45bp插入(I)/缺失(D)多态性。根据该位点多态性,将患者分为DD组和DⅠ/Ⅱ组,比较两组患者的BMI、HOMA-IR、血脂水平、炎症反应、脂肪因子水平、腹膜葡萄糖吸收量等差异。入选新开展维持性腹透治疗的患者50例,根据UCP2基因第8号外显子3’非编码区45bp插入(I)/缺失(D)多态性将患者分为DD组和DⅠ/Ⅱ组,分别前瞻性随访两组患者在腹透治疗前及治疗开始后3个月、6个月共三个时间点,人体测量指标、HOMA-IR、血脂水平、炎症反应、脂肪因子水平、腹膜葡萄糖吸收量等各方面变化情况,并探讨这些指标之间的相关性。结果1.维持性腹透、血透和CKD-V期透析前三组患者,年龄及性别组成、糖尿病患者比例无显著性差异。维持性腹透和血透两组患者透析龄无显著性差异。维持性腹透患者与血透患者和CKD-V期透析前患者相比:IR水平显著升高(4.6187vs 2.3143 vs 1.7622,P<0.01);CHO水平显著升高(5.5020 vs 3.9727 vs 4.6733,P<0.01);TG水平显著升高(2.3700 vs 1.3200 vs 1.6400,P<0.01);腹透患者瘦素水平最高(1.6000 vs 1.4900 vs 1.4280,P<0.05);脂联素水平最低(9.0720 vs14.2210 vs 13.7480,P<0.05);抵抗素水平在三组患者中无显著性差异。2.50例患者,开始透析时的平均年龄为61.68±15.33岁(28-82岁),2型糖尿病16例(32.0%)。在12个月的腹透治疗过程中,患者的BMI值、TSF、腹围均显著增大(P<0.01,P<0.05,P<0.05);BMI与TSF、腹围高度相关(r=0.717,P<0.01;r=0.855,P<0.01)。糖尿病患者IR水平无显著改变,非糖尿病患者IR水平显著增高(P<0.01):患者的TG水平显著升高(P<0.01),CHO、HDL-C、LDL-C水平无明显改变,但使用他汀类降脂药的患者比例显著升高(P<0.01);CRP和铁蛋白水平无显著改变;瘦素水平明显升高(P<0.01),脂联素水平显著降低(P<0.01),抵抗素水平无显著改变。IR水平的主要影响因素包括腹膜葡萄糖吸收量(P<0.01,OD值2.917,95%CI(1.349,6.306))、瘦素水平(P<0.01,OD值2.694,95%CI(1.604,4.524))、铁蛋白(P<0.05,OD值1.720,95%CI(1.038,2.852))、TG(P<0.01,OD值2.493,95%CI(1.491,4.169))及脂联素水平(P<0.01,OD值0.441,95%CI(0.264,0.738))。Logistic回归分析显示腹膜葡萄糖吸收量、瘦素水平和铁蛋白是IR水平最重要的影响因素。TG与铁蛋白、瘦素水平正相关,与脂联素水平负相关。TG的主要影响因素包括IR(P<0.01,OD值2.493,95%CI(1.491,4.169))和脂联素水平(P<0.01,OD值0.409,95%CI(0.244,0.686))。CRP与瘦素、抵抗素水平正相关(r=0.127,P<0.05;r=0.218,P<0.01),铁蛋白与抵抗素水平、腹膜葡萄糖吸收量正相关(r=0.133,P<0.05;r=0.222,P<0.05),与脂联素水平负相关(r=-0.139,P<0.05)。瘦素水平主要受TSF和IR的影响(P<0.01,OD值3.480,95%CI(2.049,5.911);P<0.01,OD值2.694,95%CI(1.604,4.524)),脂联素水平随IR和TG水平的升高而降低(P<0.01,OD值0.441,95%CI(0.264,0.738);P<0.01,OD值0.409,95%CI(0.244,0.686))。3.在70例腹透患者(DD=52,DⅠ/Ⅱ=18)的横断面研究中显示,DD组患者与DⅠ/Ⅱ组患者相比,年龄、透析龄、性别构成和糖尿病患者比例无显著性差异。DD组患者IR、瘦素及腹膜葡萄糖吸收量显著增高(3.7893 vs 2.0902,P<0.01;1.8400 vs 1.5950,P<0.01;104.8483 vs 86.2176,P<0.05),其他各项指标不存在显著差异。50例新开腹透患者(DD=41,DⅠ/Ⅱ=9)的前瞻性研究显示,经过6个月的腹透治疗,DD组患者BMI值显著增大(P<0.05);IR、TG、瘦素水平显著升高(P<0.01,P<0.01,P<0.05);脂联素水平明显降低(P<0.05);DⅠ/Ⅱ组患者各项指标均无显著性改变。41例DD组患者中,IR与TG、CRP、铁蛋白、瘦素水平及腹膜葡萄糖吸收量正相关,与脂联素水平负相关;TG与瘦素水平正相关,与脂联素水平负相关;CRP、铁蛋白与腹膜葡萄糖吸收量正相关。IR水平的主要影响因素是瘦素水平(P<0.01,OD值3.765,95%CI(1.664,8.515))和TG(P<0.01,OD值3.161,95%CI(1.483,6.737))。DⅠ/Ⅱ组患者中未发现上述相关性。结论1.与血透患者和CKD-V期透析前患者相比,腹透患者存在着严重的胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及脂肪因子水平异常。2.CKD-V期患者经过1年的腹膜透析治疗,躯体脂肪含量明显增多,胰岛素抵抗和脂代谢紊乱程度加重,脂肪因子水平发生改变。腹透患者代谢紊乱的发生发展过程中可能受多个因素的相互影响,包括腹膜葡萄糖吸收、炎症及脂肪因子水平异常等。3.UCP2基因第8号外显子3’非编码区45bp插入(Ⅰ)/缺失(D)的多态性与腹透患者的代谢紊乱之间存在一定的相关性。DD型患者与DⅠ/Ⅱ型患者相比在葡萄糖负荷增加的情况下可能更容易出现脂肪含量增加、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱。